Address for correspondence : Sung-Wook Jeong, MD, PhD, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Dong-A University College of Medicine, 1 Dongdaeshin-dong 3-ga, Seo-gu, Busan 602-715, Korea
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서     론

   선천성 감각신경성 난청은 출생 1,000명 중 약 1~3명에서 발생한다. 그 중 약 60%는 유전성으로, 나머지 40%는 비유전성으로 발생하며, 유전성 난청은 비증후군성 난청이 약 70%, 증후군성 난청이 약 30% 정도를 차지한다.¹⁾
   비증후군성 난청은 주로 단일 유전자의 이상에 기인하며, 상염색체 열성유전(DFNB)을 보이는 경우가 80%, 상염색체 우성유전(DFNA)을 보이는 경우가 15~20%, 성염색체 연관(DFN) 또는 미토콘드리아 연관유전을 보이는 경우가 2% 미만을 차지한다. 최근까지 유전성 난청의 원인 유전자좌로 DFNB 77개, DFNA 57개, DFN 8개 등이 알려져 있다(http://webhost.ua.ac.be/hhh). 이 중 상염색체 우성유전의 유전성 난청은 모든 세대에서 환자가 발생할 수 있으며 한 가계 내에서 비교적 많은 수의 구성원이 이환되기 때문에 임상적 중요성이 크다고 할 수 있다.
   저자들은 상염색체 우성유전 형태를 보이는 난청 가계를 대상으로 난청의 원인 유전자 결함을 밝히고, 가계 구성원 중 1명에게 인공와우이식을 성공적으로 시행하였기에 보고하는 바이다.

증     례

   55세 남자 환자가 양측 귀의 청력감소를 주소로 내원하였다. 청력감소는 20년 전 발생하여 진행하는 양상이었고, 이명과 어지럼증은 호소하지 않았다. 과거력에서 난청의 원인이 될만한 약물 복용력, 수술 및 외상의 병력, 그리고 뇌막염 등의 병력은 없었다. 가족력에서 3대에 걸친 난청이 확인되었다(Fig. 1). 이학적 검사상 양측 고막은 정상이었고 순음청력검사에서 청력역치는 양측 모두 100 dB HL 이상이었다(Fig. 2). 냉온교대 온도안진검사 및 4℃ 냉수를 이용한 온도안진검사에서 양측 모두 안진이 유발되지 않았다. 측두골 전산화단층촬영과 자기공명영상에서 내이와 내이도, 그리고 청신경의 이상 소견은 없었다.
   가계도에서 상염색체 우성유전의 유전성 난청이 의심되어 연관분석(linkage analysis)을 시행하였고, 14번 염색체 장완의 DFNA9 유전자좌에 원인 유전자가 위치해 있음을 확인하였다. Coagulation factor C homology(COCH) 유전자의 12개 엑손(exon)에 대해 염기서열을 분석하여, COCH GenBank 염기서열(GenBank Accession No. NM_004086)과 비교하였다. 그 결과 5번째 엑손에 존재하는 405번째 염기가 thymine에서 cytosine으로 치환된 돌연변이(missense muation)가 이형접합체(heterozygote)로 발견되었다(Fig. 3). 이 돌연변이는 정상 청력의 한국인 70명에서는 발견되지 않았다.
   환자는 우측 귀에 인공와우이식(CI24RE^®, Cochlear Ltd, Australia)을 시행하여 22개의 전극을 와우로 삽입하였다. 술 후 6개월째 인공와우 착용 후 시행한 순음청력검사에서 청력역치는 23 dB HL이었다(Fig. 2). 술 전 시행한 언어평가에서 단음절 말지각검사 점수는 음소 20%, 단어 4%였고, CID 문장 검사 점수는 0%, CAP 점수는 2였다. 술 후 24개월에 시행한 언어평가에서 단음절 말지각검사 점수는 음소 90%, 단어 78%, CID 문장 검사 점수는 96%, CAP 점수는 6으로 향상되었다.

고     찰

   Verhagen 등²⁾이 40세 이후에 점진적으로 악화되는 청력감소와 평형장애를 보이는 한 가계를 발견하고, 이 질환을 DFNA9으로 명명하였다. 그로부터 8년 후 Manolis 등³⁾이 20대에 청력 저하가 시작되어 농으로 진행하는 상염색체 우성유전 형태의 가족성 난청을 기술하면서, DFNA9이 14번 염색체에 존재하는 유전자좌의 이상에 기인한다는 것을 밝혔다. 이후 Robertson 등⁴⁾이 DFNA9의 원인이 COCH 유전자의 돌연변이임을 알아내었다.
   DFNA9은 20~50대에 시작하여 점진적으로 악화되는 진행성 난청이 특징이다. 초기에는 고주파수 영역에서 청력저하가 시작되어 연령이 증가할수록 전 주파수 영역으로 확대되면서 농으로까지 진행한다. 전정기능 저하도 난청과 비슷한 시기에 시작하여 연령이 증가할수록 심해지는데, 가벼운 평형장애에서부터 현훈발작에 이르기까지 다양한 증상이 나타난다.⁵⁾ DFNA9은 난청과 함께 다양한 정도의 현기증을 함께 동반하는 경우가 많아 메니에르병과의 감별이 필요하다.⁶⁾ 전형적인 메니에르병은 저주파수 영역의 청력감소가 특징적이나 DFNA9에서는 고주파수 영역에서 청력감소가 두드러지는 차이점이 있다. 임상적으로 메니에르병이 의심되는 환자의 경우 가족력에 대한 조사가 필요하고, 적절한 치료에도 호전이 없는 메니에르병의 경우 DFNA9의 가능성을 염두에 둘 필요가 있다.
   DFNA9은 COCH 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. COCH 유전자는 14번 염색체의 장완(14q12-q13)에 위치하는 유전자로서, 12개의 엑손으로 구성되며 cochlin이라는 단백질을 암호화한다. Cochlin은 세포 외 기질 단백질로서 신호 펩티드(signal peptide)인 LCCL(Limulus factor C, cochlin, and late gestation lung protein, Lgl1) domain 1개와 2개의 von Willebrand factor A(vWFA) domain으로 이루어진다. LCCL domain은 단백질의 folding이나 숙주방어기전(host defense mechanism)에 관여하고, vWFA domain은 단백질간의 상호작용에 기여하는 것으로 알려져 있다. Cochlin은 내이 나선인대의 섬유세포, 태아 와우의 나선연(spiral limbus) 및 나선판(spiral lamina), 그리고 팽대부릉(crista ampullaris)의 감각상피에서 발현된다. COCH mRNA는 내이 외에 태아의 뇌, 눈, 그리고 성인의 근육에서도 소량 발견된다.⁷⁾
   COCH 유전자의 돌연변이는 최근까지 12가지가 발견되었다.⁸⁾ 대부분 LCCL domain을 암호화하는 위치에서 발생하며, vWFA domain에서의 돌연변이가 일부를 차지한다. LCCL domain의 돌연변이는 P51S, V66G, G87W, G88E, V104del, I109T, I109N, W117R, A119T의 9가지로, 이 중 P51S와 V66G는 COCH 유전자 12개의 엑손 중 4번째 엑손에 발생한 돌연변이이고, 나머지는 5번째 엑손에 발생한 돌연변이이다. vWFA2 domain의 돌연변이는 M512T, C542F, C542Y의 3가지로 이들은 모두 12번째 엑손에 발생한 돌연변이이다. 본 증례의 환자에서 발견된 돌연변이는 W117R로서, 이 돌연변이는 Pubmed를 통한 MEDLNE 데이터베이스 검색 결과 미국의 한 가계에서 발견되어 보고된 바 있으며 동양인에서는 보고된 바 없다. 이 돌연변이는 cochlin 단백질의 LCCL domain에 위치한 117번째 아미노산을 tryptophan에서 arginine으로 치환시킨다.
   유전학의 발전으로 난청의 원인이 되는 유전자 결함에 대한 많은 연구가 진행되고 있다. 아직은 유전자 치료가 임상에 적용되고 있지 못하므로, 난청 환자의 원인 유전자 결함을 밝혀내더라도 실제 치료에 적용할 수는 없다. 하지만 가족 구성원 개개인의 난청 발생 가능성이나 앞으로 태어날 자녀에서 난청이 발생할 확률 등 구체적이고 객관적인 정보를 제공함으로써 난청 발생에 대한 막연한 두려움을 극복하고 능동적으로 대처할 수 있는 계기를 마련할 수 있다. 또한, 난청 환자에 대해서는 보청기와 인공와우를 이용한 재활 치료를 통해 성공적인 청각 재활을 이룰 수 있다. 따라서 유전성 난청이 의심되는 가계에 대해서는 보다 적극적인 유전자 검사와 유전 상담이 필요하다고 생각한다.

1. Oh SH. Understanding and assessment of hereditary hearing impairment. Korean J Otolaryngol 2003;46(11):901-14.

2. Verhagen WI, Huygen PL, Joosten EM. Familial progressive vestibulocochlear dysfunction. Arch Neurol 1988;45(7):766-8.

3. Manolis EN, Yandavi N, Nadol JB Jr, Eavey RD, McKenna M, Rosenbaum S, et al. A gene for non-syndromic autosomal dominant progressive postlingual sensorineural hearing loss maps to chromosome 14q12-13. Hum Mol Genet 1996;5(7):1047-50.

4. Robertson NG, Lu L, Heller S, Merchant SN, Eavey RD, McKenna M, et al. Mutations in a novel cochlear gene cause DFNA9, a human nonsyndromic deafness with vestibular dysfunction. Nat Genet 1998;20(3):299-303.

5. Verstreken M, Declau F, Wuyts FL, D'Haese P, Van Camp G, Fransen E, et al. Hereditary otovestibular dysfunction and M?ni?re's disease in a large Belgian family is caused by a missense mutation in the COCH gene. Otol Neurotol 2001;22(6):874-81.

6. Lemaire FX, Feenstra L, Huygen PL, Fransen E, Devriendt K, Van Camp G, et al. Progressive late-onset sensorineural hearing loss and vestibular impairment with vertigo (DFNA9/COCH): longitudinal analyses in a belgian family. Otol Neurotol 2003;24(5):743-8.

7. Robertson NG, Resendes BL, Lin JS, Lee C, Aster JC, Adams JC, et al. Inner ear localization of mRNA and protein products of COCH, mutated in the sensorineural deafness and vestibular disorder, DFNA9. Hum Mol Genet 2001;10(22):2493-500.

8. Robertson NG, Jones SM, Sivakumaran TA, Giersch AB, Jurado SA, Call LM, et al. A targeted Coch missense mutation: a knock-in mouse model for DFNA9 late-onset hearing loss and vestibular dysfunction. Hum Mol Genet 2008;17(21):3426-34.