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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery > Volume 57(8); 2014 > Article
Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 2014;57(8): 499-503.
doi: https://doi.org/10.3342/kjorl-hns.2014.57.8.499
Current Status of Tympanic Membrane Regeneration Using Tissue Engineering Approach.
Chul Ho Jang, Si Young Jo
Department of Otolaryngology, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea. chulsavio@hanmail.net
고막 재생을 위한 조직공학적 연구의 현황
장철호 · 조시영
전남대학교 의과대학 이비인후과학교실
ABSTRACT
Tympanic membrane (TM) perforation is common. Acute persistent or chronic TM perforations require surgical interventions such as myringoplasty or tympanoplasty. Current strategies of tissue engineering are focused on the regeneration of TM perforation instead of surgical interventions. To regenerate TM tissue or restore acoustic-mechanical property, bioscaffold or growth factors are necessary that will act as a temporary matrix for cell proliferation and extracellular matrix deposition, with subsequent ingrowths. In recent years, various scaffolds, biomolecules have been used for TM tissue engineering. Cells in combination with supportive scaffolds have rarely reported. TM regeneration by tissue engineering approach may be considered the greatest advances in otology. This review examines the current evidence for their use and the limitations of knowledge.
Keywords: RegenerationTissue engineeringTympanic membrane

Address for correspondence : Chul Ho Jang, MD, PhD, Department of Otolaryngology, Chonnam National University Medical School, 42 Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju 501-757, Korea
Tel : +82-62-220-6774, Fax : +82-62-228-7743, E-mail : chulsavio@hanmail.net


최근 10여 년간 급속도로 발전하고 있는 조직공학은 인체 조직과 기관을 재생하는 가능성을 열어 놓았으며 새로운 치료로 등장하기 시작하였다.
고막 천공은 외상, 중이 염증, 의인성 손상, 환기관 탈출 등 매우 다양한 원인으로 발생한다. 대부분의 급성 고막 천공은 자연스럽게 회복되지만 약 10% 내외에서 치유되지 않고 천공된 상태로 만성화된다. 만성 고막 천공은 그대로 놔둘 경우 청력의 장애나 반복되는 이루를 야기할 수 있어 고막성형술(myringoplasty)이나 고실성형술(tympanoplasty) 등 수술적 처치가 시행되어 왔다. 이런 수술들은 비교적 합병증이 낮고 성공률이 높은 수술이지만 수술에 따른 비용 발생 및 소아나 고령, 기저질환을 동반한 경우 수술을 시행하는 데 따른 위험도는 환자와 의사 모두에게 부담이 된다. 따라서 수술을 대신하여 외래에서 외이도를 통하여 고막 재생을 유도하는 방법은 가장 합리적이며 이상적이다.
일반적으로 고막은 얇고 투명한 막으로, 케라틴 편평 상피 외층(keratinizing squamous epithelial outer layer), 섬유성 중간층(fibrous middle layer), 점막내층(mucosal inner layer)의 세 개의 층으로 구성된다. 천공된 고막의 폐쇄는 일반적으로 고막 상피(epithelium)의 이동(migration)으로 이루어진다. 그러나 자연적으로 폐쇄 치유된 투명한 고막에는 섬유성 중간층(fibrous middle layer)이 없다. 세 층이 아닌 두 개의 층으로만 이루어지게 되는 것이다. 이렇게 되면 고막은 청각학적으로 최적인 상태는 아니게 되고 중이에 염증 및 삼출물 등 병적 질환이 생겼을 경우 고막이 함몰되거나 재천공될 확률이 높아진다. 특히 테니스 라켓과 비슷한 섬유성 중간층은 고막 진동에서 중요한 역할을 한다.
따라서 천공된 고막의 폐쇄를 유도하는 조직공학적 고막재생(tympanic membrane regeneration)에 관한 여러 가지 실험적 연구들이 시도되어 왔으며 환자를 대상으로 시행된 임상적 연구도 소수이기는 하나 시도되었다. 최근 Kanemaru 등1)에 의한 보고는 환자에게 fibroblast growth factor를 사용하여 고막재생에 성공하였으며 Jackler2)는 이를 두고 이과분야에서 인공와우 발명 이래 가장 위대한 발전이라고 표현하였다. 조직공학적인 측면에서 보면 재생을 위한 3가지 요소가 필요하다. 즉 bioscaffold, growth factor, cell이다. 지금까지 기초연구는 주로 biomolecule인 growth factor를 사용한 실험적 연구가 이루어져 왔다. Bioscaffold의 지속적인 개발과 더불어 bioscaffold만을 시도한 연구들과 growth factor를 사용한 연구들이 주로 실험적으로 시도되어 왔으며 bioscaffold와 growth factor 혹은 cell을 병합하여 사용한 연구는 아직 미미한 실정이다.

현재까지 사용된 Scaffold

Hyaluronic acid(HA)
Hyaluronic acid(HA)는 extracellular matrix의 구성성분이며 이미 상용화되어 있다. Ozturk 등3)은 쥐 급성 고막 천공모델에서 esterfied HA인 MeroGel patch를 처치하고 이와 동시에 매일 HA를 국소적으로 처치한 결과 대조군에 비해 유의한 고막 치유 효과가 있었다고 보고하였다. Park 등4)은 여러 가지 합성 crosslinked HA hydrogel을 기니픽의 급성 고막 천공 모델에 적용해서 비교해 보았다. 그 결과 특히, carbylan-S/Gelatin-3,3'-dithiobis/propanoic hydrazide(DTPH), gelfoam and crosslinked thiolated chondroitin sulfate를 이용했을 때 고막의 치유가 빠른 것을 확인하였다. 하지만 chondroitin sulfate는 염증반응이 일어날 가능성이 있어 이에 따른 연구가 뒤따라야 할 것으로 보인다.

Calcium alginate
알긴산(alginate)은 해조류에서 유래된 유기중합체로 세포증식을 촉진하는 특성이 있어 조직공학에서 bioscaffold로 사용되고 있다. 또한 drug delivery 및 조직 재생을 위한 세포전달 매개체로 사용되어 왔다. 칼슘과 알긴산 분자의 가교(crosslinking)는 취급하기가 더 용이하며 조직복구에 더 좋은 특성을 가지게 한다. 고막 재생에는 Weber 등5)이 친칠라(chinchilla)의 만성 고막 천공 모델에서 종이 패치(paper patch)를 사용한 것보다 calcium alginate를 이용한 경우 고막 치유율이 더 높은 것을 확인할 수 있었다.

Silk
Silk fibroin은 탄력성과 분해성, 생체적합성의 이유 등으로 조직공학에서 bioscaffold로 주목을 받고 있는 단백질 중합체이다. Levin 등6)은 사람 keratinocyte를 사용한 in vitro 실험에서 silk fibroin이 keratinocyte의 증식과 부착, 성장 및 세포 간 연결을 촉진한다는 것을 보고하였다. Silk에 대한 고막 재생의 실험적 연구들은 주로 급성 천공 모델에서 시행되었으며7,8,9) 고막 재생을 위해 종이 패치를 사용한 경우보다 silk를 사용한 경우 치유기간이 짧고 조직학적으로도 더 정상에 가깝게 치유되었다. 국내에서는 Kim 등7)이 silk 필름을 이용하여 급성 천공 모델에 적용한 보고가 있다. 앞으로 silk를 이용한 만성 고막 천공 모델에 대한 연구가 필요한 실정이다.

Poly(glycerol sebacate)
Poly(glycerol sebacate)는 생분해성의 탄성 중합체로 결함이 있는 곳에 채워 넣는 골격 구조 물질이다. Wieland 등10)은 친칠라의 만성 고막 천공에서 poly(glycerol sebacate)가 적절한 구조의 고막으로 회복되는 것을 보고하였다. 하지만 좀 더 최적의 고막 재생을 위해서는 분해속도가 좀더 짧아야 할 것으로 보았다. 고막 천공연은 안팎이 공기로 채워져 있어서 분해, 흡수되는 데 시간이 더 소요되는 단점이 있다. 2012년 poly (glycerol sebacate)를 고막재생에 이용한 연속적인 보고에 의하면 6주째에 90% 이상에서 천공이 재생되었다.11) 그리고 섬유층에 포함된 poly(glycerol sebacate)의 완전 분해는 16주가 소요되었다고 한다. Poly(glycerol sebacate)를 고막 천공연에 끼워 넣는 plug 형태로 제작하기 위해서는 고막 천공의 size를 정확하게 측정해야 한다. 이는 내시경만으로는 측정이 곤란하며 이를 위한 측정 컴퓨터 프로그램이 필요하다.

키토산(Chitosan)
키토산은 키틴(chitin)에서 유래한 다당류로 주로 갑각류 외골격의 주된 구성요소이다. 키토산은 세포분열을 촉진시키고 조직 형성을 향상시켜 광범위한 bioscaffold로 각광받고 있다. 키토산은 비수용성 키토산 패치, 수용성 키토산 패치, 3차원 구조, 키토산 scaffold 등으로 나누어 연구되었는데, 이 연구들은 아주대학교 정연훈 교수팀들에 의해 지속적인 연구결과들이 발표되었다.12,13,14) 특히 수용성 패치의 경우, 고막이 부드럽고 일정하게 재생될 수 있도록 하고 견고하게 증식하게 하며 치유속도가 빠른 것을 관찰할 수 있었다. 또한 저절로 치유된 고막보다 높은 밀도의 콜라겐과 조직적인 구조를 가지고 있음을 보여주었다. 기공을 가진 3차원 구조의 키토산의 경우 고막의 세포 침윤 및 기공 내로의 재생이 잘 이루어졌고 키토산 scaffold는 자연적인 고막과 조직구조적으로 유사한 세 개의 층으로 회복된 것을 확인할 수 있었다.

최근 보고된 bioscaffold
Bacterial cellulose nanofibrillar 패치가 고막 재생을 유도하는 데에 효과적이라고 보고되었다.15)

Growth Factors

지금까지 주로 사용된 biomolecule들은 주로 growth factor들이며 다음과 같다.

Platelet-derived growth factor(PDGF)
15년 전 국내에서 최초로 고막재생 실험을 시도한 여상원 교수팀16)은 쥐(rat)의 급성 고막 천공 모델에서 platelet-derived growth factor(PDGF)를 사용하여 고막 재생을 시도하였다. PDGF는 섬유성 결합조직을 생성하여 고막 본래의 세 개의 층으로 회복하는 것을 돕는 것으로 확인되었다.

Epidermal growth factor(EGF)
Ramalho와 Bento17)는 친칠라의 아급성 고막 천공에서 epidermal growth factor(EGF)와 pentoxyfylline의 효과를 조사했다. 그 결과 EGF는 천공된 고막의 치유를 촉진하지만 pentoxyfylline은 긍정적인 효과를 보이지 않았고 둘 사이의 상승효과도 관찰되지 않았다고 보고했다.

Basic fibroblast growth factor(bFGF)
현재 일본에서는 basic fibroblast growth factor(bFGF)가 상용화되었으며, Hakuba 등,18) Kanemaru 등1)은 만성 고막 천공이 있는 환자들을 대상으로 bFGF의 고막 재생 능력을 평가하였다. 젤라틴 스폰지를 bFGF의 carrier로 사용하였고, 이를 천공된 고막에 피브린 접착물질로 부착하였다. 그 결과 bFGF 환자군에서 고막 치유가 훨씬 잘되고 청력개선에도 도움이 되는 것으로 밝혀졌다.
전반적으로 growth factor는 동물 및 사람을 대상으로 하는 연구에서 천공된 고막의 치유를 돕는 것으로 확인되었다. 하지만 최대의 효과를 얻기 위한 growth factor의 구체적인 용량이나 가이드라인은 아직 정해져 있지 않다. 또한 carrier로 이용되는 gelatin sponge는 단시간 내에 성장인자가 방출되는 단점이 있으며, 지속적이고 효과적인 성장인자의 방출을 위해 적절한 scaffold와의 병합이 이상적일 것으로 생각된다. 한편, 성장인자는 표피 및 결합조직의 증식을 유도하므로 진주종 형성 같은 부작용 발생의 위험성을 배제할 수 없다. 따라서 이에 대한 좀더 많은 실험과 장기간의 연구가 뒷받침되어야 할 것이다. 나아가 섬유모세포 증식과 결합조직의 치유를 높일 수 있는 상승효과를 고려하여 성장인자 간의 조합도 평가되어야 할 것이다.

혈소판 농축 혈장(Platelet-rich plasma)
유전자 공학법으로 제조된 상품화된 growth factor가 있지만 이를 임상에 적용하기 위해서 US Food & Drug Administration(FDA)을 통과한 상용화된 제품은 부족한 실정이다. 그래서 이들은 주로 실험적 연구에 사용되고 있는 데 비해 자가혈장에서 추출한 혈소판 농축 혈장[autologous platelet-rich plasma(PRP)]은 growth factor의 농도가 높은 것으로 알려져 있으며 임상적으로는 주로 뼈 재생에 사용되어 왔다.19) 쥐의 급성 고막 천공 모델에서 autologous PRP로 치료한 결과 평균 치유기간이 유의하게 짧아진 것이 보고되었다. 하지만 조직병리학적으로 차이는 없었다.20)

자가혈장(Autologous plasma)
자가혈장에도 growth factor들이 존재하고 있다. Kakehata 등21)은 고막 천공 환자에서 키틴막을 biofscffold로 사용하고 자가혈장을 국소적으로 투여하여 우수한 고막 재생 효과를 얻었다.

Scaffold와 Growth Factor의 병합

현재까지 보고된 실험적 연구는 문헌에는 두 편이 존재한다. Seonwoo 등22)은 EGF가 방출되는 키토산 패치를 사용하여 고막재생의 우수한 효과를 보고하였으며, Jang 등23)은 다공성인 3차원 콜라젠 scaffold에 제대혈장(umbilical cord serum)을 topical drop시켜 효과적인 고막 재생과 고막 진동의 mechanical 특성을 정상에 가깝게 회복하였다고 보고하였다. 제대혈은 자가혈장에 비해 더 많은 growth factor를 가지고 있다. 실험적 연구에서 효과적인 scaffold와 growth factor의 병합은 보다 더 고무적인 상승 효과를 가져 올 것으로 기대된다.

Cell

현재까지 stem cell을 사용한 연구보고는 소수이다. 고막 재생에 관련된 줄기세포 연구는 von Unge 등24)에 의해 보고되었다. 몽골리안 저빌(gerbil)의 급성 고막 천공 모델에서 배아줄기세포(embryonic stem cell)를 이용한 결과 컨트롤 군에 비해 줄기세포 군에서 더 완전히 치료된 것으로 드러났다. 4년 후에 이루어진 추가적인 연구에서는 gelatin scaffold와 배아줄기세포를 같이 사용했다.25) Laser 고막절개술을 시행한 후 gelatin/embryonic stem cell을 처치한 군은 고막절개술 후 아무 것도 시행하지 않은 대조군에 비해 섬유결합조직층의 증식이 보였다. 하지만 6개월 후에는 섬유결합조직층이 대조군과 비슷하게 변화되었다고 보고했다. 그 동안 대다수 연구자들은 고막 재생의 형태학적인 결과를 보고하였지만, 이들은 고막 재생 연구에서 처음으로 모아레 간섭계(Moire' interferometry)를 이용하여 고막 진동의 mechanical 특성을 조사하였는데 이것 역시 gelantin/embryonic stem cell을 처치한 군에서 6개월 후 고막 stiffness가 대조군에 비해 유의하게 우수한 차이를 발견하지는 못했다고 보고하였다. 아마도 이 두 가지 연구에서는 급성 천공 모델을 사용하였기에 조직 remodelling이 비슷해서 차이가 없었을 수 있었을 것이라 추정된다.
그들은 후에 만성 고막 천공 모델에서 간엽줄기세포(mesenchymal stem cell)를 사용했는데 섬유조직층의 조직재생이 효율적으로 증가했으며 모아레 간섭계에서도 고막의 stiffness가 2주일 만에 회복되는 결과를 보고하였다.26)

임상 적용된 연구들

현재까지 소수의 문헌만이 검색되고 있다. 1995년 Ramsay 등27)에 의해 EGF가 17명 만성 고막 천공 환자 8명에게 시도되었으며 대조군 9명과 비교했다. 그 결과 고막천공 size 감소는 대조군에 비해 효과적이었지만 통계학적 유의성은 없었고 오히려 EGF를 반복 처치한 환자군에서 경도의 감염이 있었다고 보고하였다. 그 후 Hakuba 등18)은 atelocollagen을 매개체로 한 bFGF를 87명의 만성 고막 천공 환자에게 처치한 결과 80명(92%)에서 고막 천공 완전 치유, pinhole 천공 5명(8.7%), small size 천공으로 변화 2명(2.3%)의 우수한 결과를 보고하였다. 또한 Kanemaru 등1)은 gelatin sponge를 매개체로 bFGF를 시도한 결과 98.1%(52/53)의 우수한 효과를 얻었다고 보고하였다. Epithelial pearl이 발생한 것이 문제였으나 이는 소수에서만 발생했다고 하였다.

향후 전망

최근 10여 년 동안 조직공학의 발전과 더불어 고막 재생의 실험적 연구들이 시행되어 왔다. 대부분 아직 실험적 연구에 국한되고 있다. 현재까지 다양한 scaffold가 사용되었으나 scaffold 간 비교 분석 실험이 필요하며, 또한 고막 재생 평가에서 주로 형태학적인 방법이 사용되고 있지만 acoustic-mechanical 분석도 필요한 실정이다. 향후 고막 재생 연구는 임상연구에도 확산되리라 추정된다. 현재 중이 분야에서 시도되고 있는 유양동 함기세포 재생,28,29,30) 중이 점막 재생31,32,33)과 더불어 발전하리라 사료된다.



고막성형술을 대신할 고막 재생은 scaffold, growth factor의 발전과 더불어 향후 외래에서 처치가 가능할 것으로 사료된다.


REFERENCES
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