교신저자：이병주, 602-739 부산광역시 서구 아미동 1가 10  부산대학교 의학전문대학원 이비인후과학교실
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서     론

   갑상선 유두상암종은 갑상선에서 발생하는 가장 흔한 악성 종양으로 종종 다발성으로 나타난다. 술 후 병리적 분석에 따르면 다발성 갑상선 유두상암종의 빈도는 보고마다 다르지만 그 범위는 18~87%로 보고된다.^1,2,3,4) 최근에는 다발성 갑상선 유두상암종에서 다발성 병소가 원발 병소의 갑상선 내 전이로 발생한 것인지, 아니면 독립적으로 발생한 것인지에 관한 연구가 이루어지고 있다.^5,6,7)
다발성 갑상선 유두상암종이 림프절 전이, 원격 전이 및 불량한 예후와 연관있다는 여러 보고가 있으나 일부에서는 높은 재발률이나 예후와는 연관성이 없다는 연구도 있으며, 그 임상적 의의에 대해서는 아직까지 논란이 있다.^2,8,9) 이에 저자는 다발성 갑상선 유두상암종의 임상양상 및 그 특징을 분석하여 치료 계획에 도움을 얻고자 본 연구를 시행하였다.

대상 및 방법

대  상
   2003년 1월부터 2007년 6월까지 본원에서 갑상선 수술을 시행 받고 조직학적으로 갑상선 유두상암종으로 진단된 403명의 환자를 대상으로 후향적으로 의무기록을 분석하였다. 모든 예에서 갑상선 전절제술(total thyroidectomy) 및 중심 경부 림프절 청소술(central compartment neck dissection)을 시행하였으며, 경부 컴퓨터전산단층촬영 및 세침흡인조직검사상 측경부 림프절 전이가 의심되거나 확인된 경우에는 측경부 림프절 청소술(lateral neck dissection)을 추가적으로 시행하였다.
   술 후 병리조직에서 갑상선의 병소가 1군데인 경우를 단발성 암종군으로, 2군데 이상인 경우를 다발성 암종군으로 분류하였다. 전체 403명의 대상 환자 중에서 남성 61명, 여성 342명(남：여=1：5.6)이었으며 단발성 281명, 다발성 122명이었다, 다발성 갑상선 유두상암종 122명 중 86명에서 갑상선 양측 엽에서 병소가 관찰되었다.

다발성 암종군과 단발성 암종군의 비교
   대상 환자의 의무기록을 토대로, 단발성 암종군과 다발성 암종군에서 나이, 성별, 종양의 크기, 갑상선 피막외 침범, 중심 경부 림프절 전이, 측경부 림프절 전이, AMES(age, metastasis, extrathyroidal invasion and size) 분류, 원격 전이 양상을 분석하였다.

중심 경부 림프절 전이의 양상
   갑상선 수술을 시행한 403명의 환자 전례에서 갑상선 전적출술 및 예방적 중심 경부 청소술을 시행하였으며, 다발성 유두상암종의 병소중 직경이 가장 큰 병소가 있는 쪽의 중심 경부 림프절을 동측으로 표시하였다. 중심 경부 림프절은 전기관부(pretracheal), 동측과 반대측 측기관부(paratracheal), 갑상선 주위 림프절(perithyroidal), Delphian 림프절로 구분하였다. 전기관부, Delphian 림프절, 동측 측기관부 림프절, 동측 갑상선 주위 림프절 전이를 병소측(ipsilateral) 중심 경부 림프절, 반대측 측기관부와 반대측 갑상선 주위 림프절에 전이된 것을 반대측(contralateral) 중심 경부 림프절 전이로 구분하였다.
   원발병소와 동측에 중심 경부 림프절 전이가 있는 군과, 반대측 혹은 양측으로 중심 경부 림프절 전이가 있는 군을 구분하여 단발성군과 다발성군에서의 차이를 비교하였다.

통계적 검정
   SPSS v15.0을 사용하였으며 Chi-square test를 시행하였다. p값이 0.05 미만인 경우 통계적 의의가 있는 것으로 하였다.

결     과

성별 및 연령에 따른 다발성 차이
   남성이 여성보다 다발성 유두상암의 발생 빈도가 높았으며, 이는 통계적으로 유의하였다(Table 1)(p=0.0481).
   평균연령은 47.3세였으며, 40세를 기준으로 40세 이하인군과 40세 초과인 군을 분류하여 연령에 대한 갑상선 유두상암종의 다발성 여부를 평가하였다. 통계 분석 결과 40세를 기준으로 연령군에 대한 갑상선 유두상암종의 다발성 여부에는 차이가 없었다(Table 1).

크  기
   가장 큰 원발병소의 크기에 따라 1 cm을 기준으로 1 cm 이하인 군, 1 cm 초과인 군을 구분하여 비교하였으며, 또한 2 cm을 기준으로 2 cm 이하인 군, 2 cm 초과인 군으로 분류, 비교하였으며 크기에 따른 다발성 암종의 발생빈도에는 의미 있는 차이는 없었다(Table 1).

갑상선 피막외 침범
   갑상선 피막외 침범의 유무와 다발성의 빈도 사이에는 통계적으로 유의한 관련성이 없었다(Table 1)(p=0.4706).

중심 경부 림프절 전이 양상
   조직학적으로 확인된 중심 경부 림프절 전이는 단발성군에서 147예(147/281, 52.3%), 다발성군에서 86예(86/122, 70.5%)이었다. 다발성 암종군에서 중심 경부 림프절 전이의 빈도가 높았으며 이는 통계적으로 유의하였다(Table 1) (p=0.0007).
   중심 경부 림프절 전이가 있었던 군에서 원발병소와 동측으로 중심 경부 림프절 전이가 있었던 경우는 단발성에서 78예(78/147, 53.1%), 다발성에서 31예(31/86, 36.1%)였으며, 반대측 혹은 양측으로 중심 경부 림프절 전이가 있었던 경우는 단발성군에서 69예(69/147, 46.9%), 다발성 암종군에서는 55예(55/86, 64.0%)였다. 다발성군에서 단발성군에 비해 중심 경부 림프절 전이가 양측성인 경우가 많았고 이는 통계적으로 의미가 있었다(Table 2)(p=0.012).

측경부 림프절 전이
   122예에서 측경부 청소술을 시행하여 89예에서 조직학적으로 측경부 림프절 전이가 확인되었으며, 이는 단발성군에서 17.4%(49/281), 다발성군에서 32.8%(40/122)로, 다발성 유두상암종군에서 단발성군에 비해 측경부림프절 전이의 빈도가 증가하였고 이는 통계적으로 유의하였다(Table 1)(p=0.0001).

AMES 임상병기분류
   모든 예를 연령, 원격 전이, 종양의 침범 범위, 종양의 크기를 기준으로 저위험군, 고위험군으로 분류하였으며, AMES 분류에 따른 다발성 여부에는 의미 있는 차이가 없었다(Table 1)(p=0.9344).

다발성 갑상선 유두상암의 원격 전이
   본 연구에서 전체 403예 중 다발성 암종군 122예 중 4예(남자 1예, 여자 3예)에서 폐 전이가 있었고, 단발성 암종 281예 중 6예(남자 1예, 여자 5예)에서 폐 전이가 있었다. 수술전 컴퓨터영상단층촬영이나 전신 골 스캔 등을 이용하여 폐 전이가 진단된 경우는 단발성에서 3예(3/281, 1.1%), 다발성에서 2예(2/122, 1.6%)였으며, 술 후 경과관찰 중에 폐 전이가 진단된 경우는 단발성에서 4예(4/281, 1.4%), 다발성에서 2예(2/122, 1.6%)였다. 다발성군과 단발성군 간 비교에서 원격 전이를 술 전 알게 된 군과 술 후 경과관찰중 알게 된 군 사이에 의미 있는 통계적 차이는 없었다(Table 1).

고     찰

   갑상선 유두상암종으로 수술을 받은 환자의 병리적 분석에서 흔히 다발성 병소를 발견할 수 있다. 이러한 다발성 암종의 빈도는 연구에 따라 다르지만 약 18∼87%로 보고되고 있으며 이는 병리분석가의 조직분석 기술, 방법, 근면성 등의 차이에 영향을 받는 것으로 알려져 있다.¹⁰⁾
   다발성 갑상선 유두상암종의 다발성 병소가 각각 독립적으로 발생하는지 아니면 단발성 병소의 선내 전이(intraglandular metastasis)에 의한 것인지에 관해 여러 연구가 이루어져 왔다. Shattuck 등⁵⁾은 X 염색체의 비활성화 형태가 서로 이질적(heterogeneous)임을 보고하였고 이는 각각의 병소가 독립적인 기원에서 발생한 것을 나타낸다고 하였다. Park 등⁶⁾도 독립적 병소의 39.3%에서 BRAFV600E 변이 상태(mutational status)가 이질적(heterogenous)이며, 이는 각각의 병소가 독립적으로 발생하는 것을 의미한다고 하였다. 반면 McCarthy 등⁷⁾은 이질성(heterozygocity)의 소실과 X 염색체의 비활성화를 분석하여 종양의 클론 형성능(clonality)을 평가하였고, 독립된 갑상선 유두상암 병소들이 같은 클론에서 유래하며, 선내 전이(intraglandular metastasis)가 다발성 병소 및 악성종양의 전파에 중요한 역할을 한다고 하였다. Iida 등¹⁾도 다발성 유두상암종에서 작은 병소들이 큰 병소와 조직학적으로 동일한 성질을 가져 작은 병소들이 큰 병소의 전이에 의한 것이라 주장하였으나 아직까지 다발성 병소가 독립적으로 발생하는지, 단발성 병소의 선내 전이에 의한 것인지에 관해서는 논란이 있다.
   다발성 갑상선 유두상암종은 흔히 발생하지만, 그 기원의 임상적 중요성은 아직 밝혀져 있지 않다. 다발성 유두상암종의 병소가 각각 독립적으로 발생한다면 이는 갑상선 유두상암종으로 수술을 시행한 후 남은 갑상선 조직에서도 재발할 수 있는 부가적인 병소가 있거나 혹은 발생할 수 있음을 암시하며 갑상선 전절제술 및 잔여조직의 방사선 요오드치료를 시행하는 것이 추천된다. 하지만 다발성 병소가 단발병소의 선내 전이에 의한 것이라 하더라도, 이는 종양이 공격적이며 전이를 잘하기에, 이에 맞는 적극적인 치료가 필요함을 의미하며 역시 갑상선 전절제술 및 잔여 조직의 방사선 요오드치료가 필요할 수 있다.
   본 연구에서 여성보다는 남성에서 다발성의 빈도가 높았고 이는 통계적으로 유의하였으나 환자의 연령, 갑상선 유두상암종의 병소의 크기, 갑상선 피막외 침범, AMES임상병기분류는 갑상선 유두상암의 다발성 여부와 유의한 차이가 없었다.
   중심 경부 림프절 전이가 있는 경우는 다발성 암종의 발생 빈도가 통계적으로 유의하게 높았으며 이는 다른 여러 연구들에서 뒷받침되고 있다. Chow 등⁹⁾은 진단시 다발성 종양일 경우 경부 림프절 재발의 빈도가 5.6배 높다고 하였으며, Katoh 등⁴⁾은 림프절 전이가 있는 경우 다발성의 빈도가 높으며, 병소의 평균 숫자도 더 많다고 보고했다. 중심경부림프절 전이는 다발성군에서 단발성군보다 병소의 반대측 혹은 양측성에 발생한 경우가 많았다(p=0.0209). 다발성군에서 양측성 중심 경부 림프절 전이의 빈도가 높은 이유는 갑상선의 림프계가 협부를 통해 엽간 풍부한 네트워크가 형성되어 있어서 한 쪽 엽에서 발생한 갑상선 암종병소가 림프관을 타고 반대측으로 전이될 수 있기 때문인 것으로 생각된다. Baudin 등¹¹⁾은 갑상선 미세 유두상암 환자를 대상으로 한 연구에서 종양의 다발성과 림프절 전이는 매우 밀접한 연관성이 있어 다발성인 경우에는 갑상선 전절제술과 중심 경부 림프절 청소술이 필요하다고 하였다. 본 연구에서도 갑상선 전절제술 및 양측성 중심 경부 림프절 청소술이 필요할 것으로 생각된다.
   Kaptan 등¹²⁾은 다발성 병소 혹은 피막외침범이 있는 경우 측경부 림프절 전이의 빈도가 높음을 보고하였다. 본 연구에서도 측경부림프절 전이가 있는 군에서 다발성의 빈도가 높았으나(p=0.0003), 갑상선 피막외침범과 다발성 사이에는 통계적으로 유의한 관련성은 없었다(p=0.4706).
   Carcangiu 등²⁾은 48명의 다발성 병소군과 171명의 단발성 병소군을 비교분석하여, 다발성 병소군에서 예후가 더욱 좋지 않으며, 폐 전이의 빈도가 높다고 하였으나, 본 연구에서는 단발성군과 다발성군의 원격 폐 전이의 빈도가 서로 유사하였으며 이에 대해서는 추후 더 많은 대상을 통한 연구가 필요할 것으로 사료된다.
   본 연구결과 다발성 갑상선암종은 임상적으로 단발성 암종에 비해 경부 림프절 전이 빈도가 높고 침습적이며, 술 전 갑상선 암종의 다발성 여부를 판별하는 것이 치료계획, 수술방법 결정에 중요하다. 술 전 초음파 및 전산화단층촬영 등을 통해 갑상선 결절의 다발성 여부를 평가하여야 하며, 다발성 결절이 의심되는 경우 갑상선 전절제술 및 적극적인 경부 청소술이 필요할 것으로 사료된다.

결     론

   다발성 갑상선 유두상암종이 단발성 암종보다 중심 경부 림프절 전이가 많았으며, 양측성 중심 경부 림프절 전이, 측경부 림프절 전이의 빈도가 높았다. 그러므로 다발성 갑상선유두상암종인 경우 갑상선 전제술 및 양측성 중심 경부 림프절 청소술 등 적극적인 치료가 필요할 것으로 사료된다.

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4. Katoh R, Sasaki J, Kurihara H, Suzuki K, Iida Y, Kawaoi A. Multiple thyroid involvement (intraglandular metastasis) in papillary thyroid carcinoma. A clinicopathologic study of 105 consecutive patients. Cancer 1992;70(6):1585-90.

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