교신저자：부성현, 630-723 경남 마산시 합성2동 50  성균관대학교 의과대학 마산삼성병원 이비인후과학교실
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서     론

   Usher 증후군은 선천성 양측 감각신경성 난청과 색소성 망막염을 특징으로 하는 상염색체열성질환으로 지금까지 임상적으로 3가지 유형이 보고되어 있다.¹⁾ 제1형은 가장 심한 형태로 양측의 고도 내지 심도난청과 전정기능소실을 보이고 대개 10대 이전에 야맹증, 심한 시야협착 및 시력저하가 나타난다. 제2형은 중등고도의 난청과 정상 전정기능을 가지며 10대 후반 또는 20대 초반에 야맹증, 시야협착 및 시력저하가 시작된다. 제3형은 빈도가 드물고 주로 스칸디나비아 국가에서 보고되며 진행형의 난청과 다양한 전정기능 이상을 보인다. 이 증후군은 인종에 따른 발생빈도의 차이가 있어 동양인에서는 드물게 발생하는 것으로 알려져 있다. 최근 저자들은 성인 여성 환자를 대상으로 이비인후과 및 안과적 검사를 통해 중등도의 감각신경성 난청, 정상 전정기능, 색소성 망막염을 확인하여 임상적으로 제2형 Usher 증후군으로 진단하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증     례

   34세된 여자 환자가 어릴 때부터 있어온 양측 난청을 주소로 본원 이비인후과에 내원하였다. 17세경부터 양측 시력저하로 안경착용을 시작하였으나 계속 시력저하가 진행되었으며, 야맹증이 동반되어 개인 안과의원에서 망막질환으로 진단받고 치료를 받았다고 하였으나 증상호전이 없었다. 병력청취에서 난청으로 사회생활에 약간 불편함을 호소하였으나 보청기 사용은 하지 않고 있었으며 가족력에서 특이사항은 없었다.
   이학적 검사에서 양측 고막 및 외이도는 정상 소견이었다. 순음청력검사에서 6분법으로 우측 60.8 dB, 좌측 56.6 dB의 역치를 보이며 청력도에서 하강형의 양측 감각신경성 난청 소견이었으며(Fig. 1), 어음명료도검사 결과는 정상이었다. 고실도검사에서 양측 모두 A형이었으며 등골근 반사검사 결과는 정상이었다. Click음 뇌간유발반응검사에서 우측 60 dB, 좌측 50 dB에서 역치파형이 관찰되었다. 냉온교대 온도안진검사에서 양측 전정기능의 소실 소견은 없었으며(Fig. 2), 측두골 컴퓨터단층촬영 및 자기공명영상에서 특이소견은 관찰되지 않았다.
   안과에 의뢰하여 실시한 최대교정시력 결과는 우측 0.15 Plano-0.5 cyl 90), 좌측 0.06(+0.25-0.75 cyl 90)이었고 세극등검사에서 각막과 수정체는 정상이었다. 안저검사 결과 양안에서 전반적인 혈관협착과 주변부 망막의 골소체 모양의 색소침착 소견을 보였고(Fig. 3), 망막전위도검사에서 명시야와 암시야에서 파형이 나타나지 않아(Fig. 4) 색소성 망막염으로 진단이 내려졌다. 현재 환자는 청각재활을 위해 보청기 처방을 권유받고 경과관찰 중이다.

고     찰

   Usher 증후군은 서구에서는 농이면서 동시에 맹인 환자의 가장 많은 원인으로 알려졌으며 유병률은 10만명당 스칸디나비아에서는 3명,²⁾ 미국에서는 4.4명으로 보고되어 있다.³⁾ 국내 문헌고찰 결과 안과분야에서는 몇 예 보고된 바 있으나 이비인후과 분야에서는 제1형만 1예 보고된 적이 있는 드문 질환이다.⁴⁾ 이 증후군은 난청의 정도와 전정기능의 이상 정도, 그리고 색소성 망막염의 발생시기에 따라 임상적으로 3가지 아형으로 구분된다. 제1형은 가장 심한 형태로 양측 귀의 고도난청 내지 농과 전정기능의 완전 소실, 그리고 10대 이전에 발생하는 색소성 망막염을 특징으로 한다. 제2형은 가장 흔한 형태로 50% 이상을 차지하며 중등도 내지 고도 난청과 정상적인 전정기능을 가지며 색소성 망막염은 10대 후반 내지는 20대 초반에 시작된다. 제3형은 드문 형태로 처음 핀란드에서 발견되었고 핀란드 내 Usher 증후군 환자의 약 40%에 해당되며 주로 스칸디나비아 국가에서 발견되는데 언어습득 후 진행형의 난청과 다양한 전정기능 이상을 보이고 색소성 망막염은 다양한 시기에 시작된다.
   각각의 임상적 유형에 따라 유전적 이질성이 존재하여 제1형은 7가지(A~G), 제2형은 3가지(A~C), 제3형은 1가지(A)의 유전자 자리가 확인되었고, 그 중 현재까지 8개의 Usher 유전자지도(MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, SANS, USH2A, VLGR1, clarin-1)가 완성되었다.⁵⁾ 제1형에서 가장 흔한 형은 USH1B로 myosin 7A 단백질을 encode하는 MYO7A 유전자 변이에 의해 발생한다고 밝혀졌다. Myosin 7A는 내이에서 주로 유모세포의 부동모와 소피판(cuticular plate)에서 발현되고 부동모의 첨부연쇄(tip link)의 구조, 유지, 기능과 밀접한 것으로 알려져 있으며,⁶⁾ 안구에서는 광수용체(photoreceptor)의 연결섬모와 연접부 및 망막색소상피에서 주로 발현되고 opsin의 운송에 관련된다고 추정되고 있다.⁷⁾ 제2형에서는 USH2A가 약 85%로 가장 흔하며 망막과 내이에서 발현되는 기저막 단백질인 usherin을 이루는 USH2A 유전자의 변이에 의한다고 알려졌다.⁸⁾ 최근 Van WijK 등⁹⁾은 기존에 알려진 21개의 exon 외에 51개를 추가해 USH2A 유전자의 전체 geome 구조를 밝혀냈다. 그 중 2299delG 변이가 인종과 지역에 따라 빈도의 차이는 있지만 가장 흔한 변이로 보고되었다.¹⁰⁾ 그 외 최근 연구에서 NBC3가 USH2B의 후보 원인유전자로 제기되었으며 USH2C는 VLGRI 유전자의 변이에 의한다고 밝혀졌다.⁵⁾ 제1형과 2형의 원인유전자들을 분자학적으로 분석한 결과 망막의 시세포와 내이 유모세포의 연접말단에서 harmonin이라는 뼈대 단백질에 의해 서로 붙어있는 단백질 그물망을 형성하고 있음이 밝혀졌다.¹¹⁾ 이 그물망을 이루는 단백질 성분 중 어느 하나라도 유전자 결함이 있을 시 내이유모세포와 망막뉴런변성을 초래하게 되어 난청과 색소성 망막염을 유발시킨다.
   Usher 증후군은 과거력과 이학적 검사 및 청력검사, 전정기능검사 및 안과적 검사를 통해 임상적으로 확진할 수 있다. 그러나 유전학적 이질성 때문에 아직까지 분자유전학적 검사는 진단에 있어 널리 상용화되지 못하고 있다. 제1형과 2형을 감별진단 하는데 있어 안과적 증상이나 징후의 중증도는 차이가 없으며 시력저하가 발생하는 나이의 차이를 보인다. 제1형에서는 주로 10세 이전에 시력저하, 시야협착 및 야맹증이 발생하고, 제2형의 경우 주로 10대 후반에 시력저하가 나타나지만 중년기까지 지속할 수 있다. 본 예에서도 시력저하가 10대 후반에 발생하여 30대까지 진행되고 있는 중이었다. 그러나 Hope 등¹²⁾은 제1형과 2형 간에 시력저하가 발생하는 시점이 겹칠 수도 있기 때문에 이것만으로 1, 2형을 구분하는 예측인자는 될 수 없다고 하였다. 그리고 1형과 2형을 구분하는 요인으로 전정기능의 유무 외에 난청 정도도 중요하다. 제1형은 대부분 저음역에 일부 잔존청력이 남아 있는 농 형태를 보이는 반면에 제2형은 중등도 또는 고도 난청을 보이며 저음역보다 고음역에서 떨어지는 하강 형태를 보인다. 그러나 비전형적인 형태에서는 진행성 난청이 나타나는 경우가 있다.⁵⁾ 여러 보고에 의하면 난청은 10대 전후에 시작해서 주로 고음역에서 현저하게 진행한다. 난청의 진행속도는 10년에 5 dB에서 10 dB 정도로 진행하며 어떤 경우 40세 이전에 농에 도달해 1형과 감별하기 힘들어지기도 한다는 보고도 있다.¹³⁾ 다른 연구에 의하면 유전학적으로 확진된 2형 환자들의 20%에서 진행성 난청을 확인하고, 500~2,000 Hz 사이의 주파수대에서 10년에 약 10 dB씩 난청이 진행되었다고 하였다. 이는 USH2A에서 다른 아형보다 현저하게 많았지만 4, 50대에 이르러도 난청정도가 1형만큼 심하지 않다고 하였다.¹⁴⁾
   생후 18개월 이상의 영유아에서 걸음마 지연과 양측 농이 동반되면 Usher 증후군을 의심할 수 있으며, 이 때 조기에 색소성 망막염을 진단하기 위해 망막전위도검사가 필요하다. 이 검사는 비관혈적이며 시력검사와 안저검사에서 이상이 나타나기 전에도 색소성 망막염에 의한 망막질환을 진단할 수 있으므로 소아의 경우 조기 진단에 유용하다. 하지만 제2형의 경우 색소성 망막염이 늦게 발현되므로 첫 망막전위도검사에서 경계성 진폭을 보일 경우 18~4개월 간격으로 재검사가 필요하다. 아직까지 이 증후군에 대해 뚜렷한 치료방법이 알려져 있지 않다. 그러나 제1형의 고도난청은 대개 보청기로 도움 받기 힘들기 때문에 시력장애가 진행되기 전에 인공와우이식을 하는 것이 좋다. Pennings 등¹⁵⁾은 제1형 환자에서 9세 이전에 인공와우이식을 시행하였을 때 효과적이었으며 조기에 수술할수록 더 좋은 청각적 수행력을 보였다고 하였다. 그러나 제 2형은 1형보다 난청의 정도가 심하지 않고 시력저하도 늦게 진행하므로 청력보존의 중요성이 강조된다. 따라서 적절한 보청기 사용을 통한 청력재활을 적극적으로 권유하도록 하고, 이독성 약물 및 소음 노출을 피하도록 하는 것이 좋겠다. 그리고 유전상담을 통한 가족계획, 적절한 직업선택 및 시력저하로 맹이 초래된 경우 점자교육을 통해 사회생활에 적응할 수 있도록 도움을 주는 것이 좋겠다. 
   이 질환은 청각과 시각에 동시에 문제를 일으키나 지금까지 안과적 관심에 비해 상대적으로 이비인후과적인 관심이 적었다. 따라서 난청환자는 반드시 안과적 검진을 받도록 권유하는 것이 필요하며 또한 색소성 망막염 환자는 반드시 청력검사를 시행받도록 하여야 하겠다.

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