교신저자：김선태, 405-760 인천광역시 남동구 구월동 1198  가천의과학대학교 길병원 이비인후과학교실
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서     론 

   현재 만성 부비동염 치료에 있어서 가장 중요한 치료 방법은 부비동 내시경 수술과 경구 약물 요법이다. 그러나 일부에서는 이러한 치료에 잘 반응하지 않으며, 수술 후에도 농성 비루나 후비루 같은 지속적인 부비동염 증상을 호소하거나, 급성 악화를 반복하는 경우가 있다. 또한 장기간 약물 치료를 시행하는 경우 환자의 순응도가 떨어질 뿐 아니라, 전신적인 부작용을 야기할 수도 있다. 
   분무기를 이용한 항생제 흡입 치료는 이미 오래 전부터 하기도 호흡기 감염 치료에 널리 이용되었으며¹⁾ 최근에는 부비동염 치료에 있어 또 다른 방법으로 사용되고 있다. 지금까지 성인에서 내시경 수술 후 급성 감염으로 인해 증상이 지속되는 환자들을 대상으로 좋은 효과를 보였다는 보고가 있었으나^2,3,4,5,6) 국내에서는 만성 부비동염 소아를 대상으로 한 저자들의 보고 외에는 항생제 흡입 치료에 대한 연구 결과가 없는 실정이다.⁷⁾ 이에 저자들은 내시경 수술 후 부비동염 증상이 지속되거나 반복적으로 급성 악화를 보이는 경우에 있어서 비강내 국소 치료 요법으로 항생제 흡입 치료를 이용하여 그 치료효과를 보고자 하였다.

대상 및 방법

대  상
   만성 부비동염으로 부비동 내시경 수술을 시행 받은 성인 환자 중에서 술 후 2달간 약물 치료에도 불구하고 농성 비루나 후비루 같은 부비동염 증상이 지속되거나 또는 술 후 증상이 호전되었다가 농성 비루가 3회 이상 발생한 38명의 환자를 대상으로 항생제 흡입 치료를 시행하였다. 술 후에도 부비동염의 증상이 지속되는 경우를 불응성군(refractory group)으로 분류하였고, 술 후 증상이 호전되었다가 6개월 동안 농성 비루가 3회 이상 재발한 경우는 급성 악화군(acute exacerbation group)으로 분류하였다.
   진균성 부비동염 또는 알레르기성 진균성 부비동염 환자, 비부비동 종양 환자나 이전에 방사선 조사를 받은 기왕력이 있는 환자는 제외하였다.
   총 38명의 환자 중에서 6명은 흡입 치료 과정 중 자의로 중단하거나 추적관찰이 되지 않아 제외되어 32명의 환자가 선별되었다. 32명의 환자는 남자 18명(56.3%), 여자 14명(43.7%)이었으며, 환자의 나이는 27세에서 61세 사이였고 평균 48.6세였다. 본 연구는 본 병원 임상시험윤리위원회의 심의를 거쳐 승인 받았으며, 모든 환자들에게 동의를 받은 후 시행되었다.

방  법
   모든 환자에서 부비동 내시경 수술 중에 상악동 분비물을 이용하여 세균 배양 검사를 시행하였으며 세균 배양 검사 결과에 따라 수술 후 적절한 경구 항생제는 보통 약 1개월 정도 사용하였으며 그 외 보조약물들을 사용하였다. 수술 후 2달간의 치료에도 불구하고 농성 비루가 지속되거나, 수술 후 증상이 호전되었다가 농성 비루가 다시 발생한 경우 중비도에서 소독 면봉을 이용하여 세균 배양 검사를 시행하였으며 항생제 흡입 치료를 시행하였다. 흡입 치료를 시행 받는 동안 경구 항생제 및 스테로이드는 사용하지 않았으며, 항히스타민제나 점액용해제, 비스테로이드 항염증제(NSAIDs)는 환자의 증상에 따라 적절히 사용하였다.
   항생제 흡입 치료는 국내에서 이용이 가능한 분무치료제로 나온 3세대 cephalosporin 제제인 Cefmenoxime hydrochloride(Bestron^®, SENJU Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka, JAPAN)를 사용하였고, 초음파식 분무기(Ultrasonic nebulizer, NE-U22, OMRON Corp, JAPAN)를 모든 환자에게 대여하여 가정에서 직접 시행하도록 하였으며 1주에 5회씩, 4주 동안 총 20회에 걸쳐 시행하였다.
   1회 사용액은 제약 회사의 지침대로 용해액 1 ml당 염산세프메녹심 10 mg(역가) 농도가 되도록 용해하여, 1회 5 ml를 초음파식 분무기를 이용해 약 20분에 걸쳐 분무 흡입하였다. 흡입 치료시 환자들은 편하게 앉은 상태에서 비호흡을 하도록 하였으며, 또한 비강내로 삽입되는 어댑터를 사용하여 분무된 흡입제가 중비도에 더 잘 도달될 수 있도록 하였다(Fig. 1).
   4주간의 치료 후에 증상이 없고 이학적 소견상 농성 비루가 관찰되지 않는 경우 3~4주 간격으로 외래 추적관찰을 하였으며, 증상이 있거나 이학적 검사상 중비도에 농성 비루가 관찰되는 경우 세균 배양 검사를 시행한 후 4주간의 흡입 치료를 다시 시행하였다. 추적관찰 중 이학적 검사상 비용종이 재발된 경우 전산화단층촬영 시행 후 부비동 내시경 재수술을 시행하였다.

치료 효과 판정
   모든 환자에서 치료 효과 판정을 위해 흡입 치료 전과 치료 후 1, 2, 3개월에 비폐색, 비루, 두통, 안면부 통증, 후각의 변화, 재채기, 전반적인 불편감의 7가지 항목에 대한 증상점수(Lund-Mackay/Rhinosinusitis Task Force)와 비분비물, 부종, 가피, 반흔, 비용종의 5가지 항목에 대한 비내시경 소견(Lund-Mackay/Rhinosinusitis Task Force)을 측정하여 비교하였다.⁸⁾ 이학적 검사에 대한 판정은 2인의 연구자에 의하여 동시에 행하여졌다.

통계분석
   통계학적 분석은 SPSS 10.0 for Windows(version 10.0, SPSS Inc., Chicago, USA)을 이용하여 반복측정 분산분석(repeated measures ANOVA)을 시행하였고 p값이 0.05 이하인 경우 통계학적으로 유의하다고 판정하였다.

결     과

   총 32명의 환자 중에서 17명(53.1%)은 알레르기 피부단자 검사 또는 MAST(multiple allergrosorbent test)상 알레르기 양성이었으며, 10명(31.3%)은 내과에서 천식으로 진단 받고 치료 중인 환자였고, 3명(9.4%)은 과거력상 아스피린 과민성을 가지고 있었다.
   총 32명의 환자 중에서 불응성군(refractory group)은 11명이었으며, 이 군에서 수술시와 흡입 치료 전에 시행한 배양 검사상 S. aureus, coagulase-negative Staphylococcus, P. aeruginosa가 흔히 검출되었다(Table 1). 이 중 2명의 환자에서는 반복된 세균 배양 검사상 methicillin resistant Staphylococcus aureus가 검출되었고 2회의 흡입 치료 후에도 증상이 지속되었으며 Trimethoprim/Sulfamethoxazole에 감수성을 보여 2주간 경구 항생제 사용 후 호전되었다. 2회 이상 흡입 치료를 시행한 군은 총 11명 중 6명이었다.
   급성 악화군은 21명이었으며, 이 군에서 수술시와 흡입 치료 전에 시행한 배양 검사상 S. aureus, coagulase-negative Staphylococcus가 흔히 검출되었다(Table 2). 그러나 H. influenzae, S. pneumoniae, P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia의 경우 수술시에 시행한 배양 검사에서 보다 흡입 치료 전에, 즉 환자의 증상이 악화되었을 때 시행한 배양 검사에서 더 많이 검출되었다. 흡입 치료를 2회 이상 치료한 군은 총 21명 중 5명이었다.
   수술시 시행한 세균 배양 검사와 흡입 치료 전에 시행한 세균 배양 검사상 검출된 균의 일치성을 일치, 부분 일치, 상이로 나누어 비교하였을 때 다소 흥미로운 결과를 얻을 수 있었다(Table 3). 즉, 불응성군에서는 8명(8/11, 72.7%)에서 일치 또는 부분 일치하는 소견을 보였으며, 이 8명 중에서 4명은 S. aureus가 검출되었고, 2명은 P. aeruginosa가 검출되어 이 두 균이 술 후에도 지속적인 염증을 야기하는 것으로 생각되었다. 반면에 급성 악화군에서는 18명(18/21, 85.7%)에서 수술시와 흡입 치료 전에 시행한 배양 검사상 서로 다른 균이 검출되어, 이 환자군에서는 새로운 균에 의한 감염이 급성 악화의 주된 원인임을 시사하였다.
   불응성군과 급성 악화군에서 흡입 치료 전과 치료 후 1, 2, 3 개월에 측정한 증상점수의 변화는 비폐색, 비루, 안면부 통증, 전반적인 불편감에 있어서 통계학적으로 유의하게 호전 양상을 관찰 할 수 있었으며(p<0.05), 두통, 후각의 변화, 재채기는 전반적인 호전 양상을 보였으나 통계학적으로 유의하지는 않았다(Figs. 2 and 3). 특히 비폐색, 비루, 전반적인 불편감은 흡입 치료 1달 후 뚜렷하게 호전되었으며 안면부 통증, 두통, 후각의 변화, 재채기는 2~3개월에 걸쳐 점차적으로 호전되는 양상이었다.
   불응성군과 급성 악화군에서 흡입 치료 전과 치료 후 1, 2, 3 개월에 측정한 비내시경 소견상 비분비물, 부종에 있어서 통계학적으로 유의하게 호전 양상을 관찰할 수 있었으며(p<0.05), 가피 및 반흔은 전반적인 호전 양상을 보였으나 통계학적으로 유의하지는 않았다(Figs. 4 and 5). 특히 비분비물과 부종은 흡입 치료 1달 후 뚜렷하게 호전되었으며, 가피 및 반흔은 2~3개월에 걸쳐 점차적으로 호전되는 양상이었다. 또한 추적관찰 중 1명의 환자에서 흡입 치료 후 3개월째(부비동 내시경 수술 후 13개월째)에 비용종이 재발되어 전산화단층촬영 후 부비동 내시경 재수술을 시행하였으며, 다른 모든 환자는 추적관찰 기간 동안 비용종이 관찰되지 않았다.
   3개월의 추적관찰 기간이 끝난 후 환자들을 증상의 호전군과 비호전군으로 나누었을 때 호전군은 22명(68.8%)이었고, 비호전군은 10명(31.2%)이었다. 22명의 호전군에서 15명은 처음 흡입 치료 후 추적관찰 기간 동안 부비동염의 증상 재발이 없었으나, 3명에서는 새로운 균주에 의한 감염이 생겼고, 4명은 동일한 균주에 의한 감염이 생겨, 이 두 군에서는 흡입 치료를 다시 시행하였으며 모두 호전되었다.
   10명의 비호전군에서 7명은 추적관찰 기간 동안 부비동염의 증상이 지속되며 증상의 호전을 보이지 않았다. 2명의 환자는 흡입 치료 후 증상이 호전되었다가, 1명에서는 새로운 균주에 의해, 다른 1명에서는 동일한 균주에 의한 감염이 생겨, 흡입 치료를 다시 시행하였으나 증상의 호전을 보이지 않았다. 또 다른 1명은 흡입 치료 후 3개월째(부비동 내시경 수술 후 13개월째)에 비용종이 재발되어 부비동 내시경 재수술을 시행하였다. 일반적으로 분무 치료시 보이는 부작용인 인후통이나 기침 등은 모든 환자에서 관찰되지 않았다. 

고     찰

   지금까지 흡입 분무기를 이용한 항생제 흡입 치료의 보고에 의하면 만성 부비동염으로 비내시경 수술 후 6개월 이상 염증이 지속되는 환자들을 대상으로 균배양 결과에 따라 항생제 흡입 치료를 시행한 결과 무감염 기간이 3배 이상 연장되었다고 보고되었으며,⁵⁾ 또한 비내시경 수술 후 반복적으로 증상이 재발하여 3회 이상 경구 항생제 치료를 받은 환자들을 대상으로 항생제 흡입 치료를 시행하여 82.9%에서 비폐색, 안면부 통증, 비즙 등의 증상이 호전되었음이 보고되었다.⁶⁾ 저자들은 이전 연구에서 경험적 항생제 경구 투여에 잘 듣지 않는 소아 만성 부비동염 환자를 대상으로 한 항생제 흡입 치료 결과 약 76%에서 임상 증상 및 이학적 소견의 호전과 약 56%에서 방사선학적 소견의 호전을 관찰할 수 있었다.⁷⁾
   만성 부비동염 환자 중에서 알레르기 비염을 동반하는 경우는 34.6~67%까지 다양하게 보고되고 있으며, 천식을 동반하는 경우는 29.5~32%, 아스피린 과민성을 보이는 경우는 7~10.9% 정도로 보고되었다.^9,10,11) 이는 이번 연구의 환자들에서 보인 분포와 크게 다르지 않아 만성 부비동염 환자에서 알레르기나 천식, 아스피린 과민성이 환자들의 술 후 지속적인 염증이나 급성 악화에 크게 영향을 미치지 않는 것이라 짐작할 수 있다. 
   만성 부비동염 환자에서 일반적으로 가장 흔하게 검출되는 균은 S. aureus, P. aeruginosa, coagulase-negative Staphylococcus이며, 혐기성 균의 검출률은 보고마다 다양하며 3~56% 정도로 보고된다. 또한 수술을 받지 않은 환자에서는 혐기성균이 흔히 검출되고, 이전에 부비동 내시경 수술을 받은 환자에서는 호기성균이 흔하게 검출되며 특히 P. aeruginosa와 호기성 그람 음성균이 더 흔히 검출된다.^5,12,13,14) 이번의 연구에서는 불응성군과 급성 악화군에서 S. aureus, P. aeruginosa, coagulase-negative Staphylococcus 등이 중요한 원인 균임을 알 수 있었으며 이는 이전의 보고와 일치하는 양상이었다.^5,12,13) 그러나 불응성군에서는 S. aureus와 P. aeruginosa가 수술시와 흡입 치료 전에 시행한 배양 검사에서의 일치율이 높아 이 두 균이 술 후에도 지속적인 염증을 야기하는 중요한 원인으로 생각되었다. 또한 급성 악화군에서는 85.7%에서 수술시와 흡입 치료 전에 시행한 배양 검사상 서로 다른 균이 검출되었으며, 주로 H. influenzae, S. pneumoniae, P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia 등은 수술시에 시행한 배양 검사에서보다 흡입 치료 전에 시행한 배양 검사에서 흔히 검출되어 이 균들이 술 후 만성 부비동염 환자에서 급성 악화를 야기시키는 중요한 원인들로 생각할 수 있었다. 일반적으로 불응성 비부비동염과 만성 비부비동염의 급성 악화인 경우는 배양되는 균들이 항생제에 내성을 보이는 그람 음성균이거나 비전형적인 균주일 가능성이 높으며^5,12,15,16) 일반적인 약물 치료에 잘 반응하지 않고, 계속 호전과 악화를 반복하는 양상으로 지속되는 경우가 많다. 이번 연구를 통하여 이러한 불응성 비부비동염이나 만성 비부비동염의 급성 악화의 경우에 있어서 항생제 흡입 치료를 시행하여 비폐색, 비루, 안면부 통증, 전반적인 불편감 및 비분비물과 비점막 부종의 비내시경 소견상의 호전을 관찰할 수 있었다.
   지금까지 흔히 사용되는 흡입 치료 방법은 크게 두 가지로 SinuNEB system(SinusPharmacy, Carpinteria, CA)은 배양 검사 결과를 AdhesENT 회사에 통보하면 이에 맞는 흡입 항생제를 회사에서 조제하여 보내주는 방식이고, 두 번째로 The RinoFlow Nasal and Sinus Wash System(Respironics Healthscan Inc, Cedar Grove, NJ)은 분무되는 입자의 크기가 20~30 μm로 비교적 큰 입자를 이용하는 방식으로, 사용되는 항생제는 치료자의 경험에 따라 다르게 선택되어진다.⁵⁾ 현재 국내에서는 Cefmenoxime hydrochloride(Bestron^®, SENJU Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka, JAPAN)만이 분무용 항생제로 판매되고 있으며 대부분 초음파식 분무기를 통해 흡입 치료를 시행하고 있다. 본 연구에서는 이러한 Cephalosporin계열의 3세대 항생제만을 사용할 수 밖에 없었다. 이는 배양 검사 결과에 맞는 항생제를 사용하는 것이 이론상 맞으나 현재 국내 실정상 불가능하다. 또한 이러한 Cepha 3세대 항생제가 어떻게 부비동의 염증을 감소시키고 증상을 개선시키는 기전에 대해서는 아직 확실히 알 수 없으며 추가적인 연구가 필요하다.
   항생제 흡입 치료의 장점은 사용이 간편하며, 전신적인 부작용이 적고, 고농도의 약물이 부비동 내에 직접 도달할 수 있으며, 항생제의 경구 또는 주사 요법에 반응하지 않는 환자에게 있어서 또 다른 치료 방법으로 사용될 수 있다는 점이다.^2,3,4) 또한 자주 재발하는 만성 부비동염으로 장기간의 경구 항생제 치료를 받은 경우 이에 대한 심리적인 거부감이 많이 있는데, 이러한 경우 항생제 흡입 치료가 심리적인 거부감을 줄이고 치료의 순응도를 높일 수 있다. 따라서 만성 부비동염으로 수술 후 급성 감염이 반복되는 사람으로 기존의 전신적 항생제 치료에 잘 듣지 않는 경우나, 비내시경 수술 후 6~8주가 지난 후에도 점막 부종이나 비루, 후비루 등의 증상이 지속되는 불응성 비부비동염의 경우 항생제 흡입 치료의 좋은 적응증이다. 또한 부비동염 수술을 계획한 후 수술 전 3~7일간이나 술 후에 2주에서 21일간 치유를 돕고 비분비물 및 부종을 감소시키며, 가피 형성 및 반흔을 줄이기 위해 항생제 흡입 치료를 사용할 수 있다. 또한 경험적 항생제 투여에 잘 반응하지 않는 소아 부비동염 환자의 경우도 항생제 흡입 치료의 좋은 적응증이 된다 하겠다.
   에어로졸은 국소 요법이기 때문에 약제의 경구 투여 등에 비해서 위장장애는 거의 없고, 전신으로의 부작용은 적다. 그러나 투여된 에어로졸 입자가 기도 상피로부터 흡수되기 때문에 부작용이 발생할 가능성이 전혀 없다고 할 수는 없다. 다른 보고에서 입 주위의 건조, 인후통, 기침 등의 경미한 부작용이 관찰되었으며, 부작용으로 인해 치료를 중단한 경우는 없었으며,^5,6) 저자들의 경우에서도 모든 환자들에서 부작용이 관찰되지 않았다.
   항생제 흡입 치료에 있어서 아직까지 흡입된 항생제의 부비동 점막을 통한 흡수, 조직 내 농도 및 제거에 대한 약물역동학적인 연구나 생체 내 이용율(bioavailability)에 대한 연구가 미흡한 실정이다. 또한 사용 기간과 횟수에 있어서도 저자들마다 사용 기준이 달라 향후 이러한 치료의 횟수 및 방법에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 
   또한 추후 흡입 항생제와 더불어 흡입용 스테로이드제나 항히스타민제, 점액 치료제 등을 같이 병행하여 사용함으로써 치료 효과를 높일 수 있는 방법을 시도해 볼 수 있다고 생각한다.
   이번 연구의 제한점으로는 첫째, 대조군이 없다는 점이며 둘째, 배양 검사 결과상으로 나온 균주가 실제로 감염을 야기한 균주인지 혹은 colonization이나 급성 감염에 단순히 동반된 균주인지 정확히 알 수 없다는 점이다. 셋째로는 항생제 흡입 치료에 있어서 흡입된 항생제와 부비동 점막, 감염 원인 균주 간의 분자생물학적인 상호 작용에 대한 부분들이 거의 밝혀지지 않았다는 점이다. 따라서 더 많은 환자군 및 대조군을 대상으로 하여 이러한 부분들에 대한 연구가 진행되어야 할 것이다.

결     론

   부비동 내시경 수술 후 염증이 지속되거나 급성 악화를 동반하는 경우에 있어서 항생제 흡입 치료는 매우 효과적인 방법으로 또 다른 치료의 대안으로 선택될 수 있다. 그러나 앞으로 약제의 적절한 사용 방법과 타 약제와의 병합 요법 등에 대한 추가적인 연구가 진행되어야 할 것으로 생각된다.

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