교신저자：나기상, 301-721 대전광역시 중구 대사동 640  충남대학교 의과대학 이비인후과학교실
교신저자：전화：(042) 280-7698 · 전송：(042) 253-4059 · E-mail：ksrha@cnu.ac.kr

서     론 

   난청이란 청각적인 자극을 인지하는 데 있어 어려움이 있는 상태를 일컫는다. 말초의 청각기관을 통하여 들어온 소리 자극은 물리적인 신호로 내이의 개막과 유모세포 그리고 신경접합에서 전기적인 생체 신호로 변환되어 청신경을 통하여 뇌간의 배측 와우핵(dorsal cochlear nucleus)과 복측 와우핵(vental cochlear nucleus)으로 전달되며 이 신호는 중뇌의 하구(inferior colliculus)와 내측슬상체(medial geniculate body)를 통하여 상측두이랑(superior temporal gyrus)의 배면에 위치한 청각피질로 연결된다. 이러한 청각의 인지과정에서 비교적 말초에 위치한 와우의 손상은 현재 보청기, 인공와우 등을 이용하여 그 기능을 보조하고 대체하는 방법으로 청력의 재활을 시도하는 것이 이미 일반화되어 있다. 하지만 이러한 모든 방법들은 모두 청각의 과정에서 청신경 이상의 청각중추로가 어느 정도 기능을 유지하는 상태에서만 가능한 방법이다. 
   현재 다양한 원인에 의한 난청에서 청각기관의 구조적인 변화와 병태생리에 대한 연구가 진행되고 있으며 난청을 조기진단하고 예방 혹은 치료하기 위한 여러 가지 방법들이 고안 개발되고 있는데 주로 기능적 자기공명영상(fMR), 단일광전자방출단층촬영(SPECT) 그리고 양전자방출단층촬영(PET) 등 여러 가지 방법으로 청각중추 즉 뇌간으로부터 청각피질에 이르는 경로의 기능을 다양하게 평가하고 연구하려는 시도들이 주목을 받고 있다. 
   최근 이러한 영상방법을 이용한 연구를 통해 언어습득 이후의 전농 환자에서 청각피질의 당대사는 대조군에 비하여 감소되어 있고 이러한 당대사의 감소는 난청의 기간과 밀접한 관계가 있음이 밝혀졌다.^1,2) 또한 인공와우이식술 이후 청각피질의 감소되었던 당대사가 다시 증가되는 것을 관찰하여 이러한 청각중추의 당대사 변화가 청력기능의 회복과 관계가 있는 것으로 생각되고 있다.³⁾
c-fos는 자극에 의하여 활성화된 신경원에서 발현하는 조기전사인자(immediate early transcriptional factor)로 청각중추에서의 c-fos 발현은 방사성으로 표지된 2-deoxyglucose의 섭취와 유사하며 활성화된 신경원의 분포를 관찰하는데 유용한 표지자로 이용되고 있다.^4,5)
   본 연구에서는 실험적으로 영구적 난청 모델을 유발하고 청각피질과 시각피질에서 c-fos 면역반응력을 관찰하여 간접적으로 기능을 평가하고 그 변화를 관찰해 보고자 하였다.

재료 및 방법

실험군의 분류 및 영구적 난청 모델의 유도
   이경검사에서 고막이 정상이고 정상 이개 반사를 보이는 체중 350~400 gm의 Dunkin-Hartley albino 기니픽 20마리를 대상으로 하였다. 실험군은 아무 처치를 하지 않은 대조군 5마리와 난청을 유도한 실험군 15마리로 분류하였다. 영구적 난청을 유발하기 위하여 실험동물은 kanamycin sulphate(400 mg/kg；Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 피하내 주사하고 고리 이뇨제인 furosemide(150 mg/kg；Troy Laboratories, Australia)를 복강내 투여하였으며, 완전한 영구적 난청을 유도하기 위하여 방음 처리된 박스형으로 만들어진 100×80×60 cm의 동물우리 속에서 Goldwave(ver 5.09, Goldwave Inc., St John's, NL) 프로그램을 이용하여 증폭기와 두 개의 스피커를 연결하여 120 dB SPL, 125~12 kHz의 광대역 소음에 6시간씩 3일 연속 노출시켰다.

청성뇌간반응검사
   모든 실험동물은 xylazine(5 mg/kg)와 ketamine(30 mg/kg)의 혼합액으로 근육마취를 시행하고 방음실에서 청성뇌간반응검사기(MCU-80, ICS medical corporation, Il)를 이용하여 청성뇌간반응의 역치변화를 측정하였다. 삽입형 ear tip(3.5 mm, Nicolet Biomedical, Inc.)을 연고를 도포하여 외이도에 위치시키고 전극은 활동전극을 두정부에, 기준전극은 측정할 귀의 후외부에, 접지전극은 반대측 귀의 후외부에 위치하였다. 자극음은 100 μs의 click과 15 ms의 tone burst로 주었으며, 청성뇌간반응의 측정은 파형을 얻기 위하여 1024 tone presentation을 평균하였고 click, 2 kHz, 4 kHz와 8 kHz에서의 역치를 측정하였다. 역치의 근방에서는 5 dB 간격으로 음의 강도를 변화하며 측정하였으며 청성뇌간반응의 역치는 제5파형이 나타나는 최소의 자극강도로 정의하였다. 
   대조군과 실험군 모두에서 소음노출 전에 청성뇌간반응을 측정하여 기준점으로 정하였으며 전농의 확인을 위하여 실험군에서는 약물의 투여와 소음노출 3일 직후, 7일, 1개월, 3개월에 각각 청성뇌간반응을 측정하고 실험동물을 희생하였다.

조직학적 관찰

조직의 준비
   모든 실험동물은 ketamine과 xylazine의 혼합액으로 깊이 마취한 뒤 생리식염수와 4% paraformaldehyde in 0.1 M phosphate buffered solution(PBS)로 심장관류하였으며 뇌와 와우를 각각 분리하였다.
   분리된 와우는 유모세포의 손상을 확인하기 위하여 해부 현미경하에서 기저 회전부에서 첨단부까지 골와우각, 혈관조, Reissner막, 개막의 순서로 제거하여 와우 첨부로부터 기저부까지 전체의 Corti 기관을 첨부, 중간부 그리고 기저부의 약 4~5 분절로 분리하여 얻었다. 
   주사전자현미경적 관찰을 위하여 2.5% glutaraldehyde로 와우내 고정된 조직은 해부 현미경하에서 와우의 첨부로부터 기저부까지 골와우각과 혈관조를 제거하여 준비하였다.
   나선 신경절의 손상을 확인하기 위하여 분리된 와우는 pH 7.4의 4% paraformaldehyde in 0.1 M PBS로 실온에서 12시간 동안 고정 후 hydrochloric acid(Apex Engineering Products Co, Aurora, IL)를 이용하여 약 30분간 탈회하였으며 파라핀에 포매한 다음 10 μm 두께로 절편을 만들어 준비하였다.
   청각피질과 시각피질의 c-fos 면역반응성 검사를 위하여 분리된 뇌는 일차 청각피질과 일차 시각피질을 각각 분리하여 4% paraformaldehyde in 0.1 M PBS로 실온에서 12시간 동안 고정 후 증류수로 세척하고 10%, 20%, 30% sucrose in PBS에 순차적으로 각각 하루씩 처리한 뒤 OCT compound(Sakakura Finential Co, Tokyo, Japan)에 포매하여 -80℃에서 냉동 보관하였다.

와우의 손상확인
   대조군과 1개월째 실험군에서 유모세포의 손상 확인을 위하여 분리된 조직은 pH 7.4인 PBS로 세척하고 0.3% Triton-X로 처리한 뒤 flurorescein isothiocyanate(TRITC)로 표지된 phalloidin(1：50；sigma, St. Louis, MO)으로 30분간 반응시킨 후 다시 PBS로 세척하고 수용성 마운트로 포매하여 형광현미경(BX50W/PH20, Olympus, Tokyo, Japan)하에 관찰하였다. 나선신경절의 손상여부를 확인하기 위하여 준비된 슬라이드는 xylene으로 탈 파라핀을 시행하고 alcohol로 탈수과정을 거친 뒤 toluidine blue로 염색하여 광학현미경(BX50W/ PH20, Olympus, Tokyo, Japan)하에서 관찰하였다.

c-fos의 면역조직화학염색
   약물의 투여와 소음노출 이후에 청각피질과 시각피질의 활성화를 확인하기 위하여 c-fos에 대한 면역조직화학염색을 시행하였다. 동결된 조직을 40 μm 두께로 절편을 만들어 조직 절편을 0.1 M PBS로 세정하고 내인성 peroxidase의 활성을 저지하기 위하여 0.5% periodic acid 용액에 10분간 반응시킨 다음 다시 PBS로 세정하였다. 세정 후 ABC kit(Vector Laboratories, Burlingame, CA)에 포함되어 있는 blocking serum(normal goat serum)을 1시간 동안 반응시키고 일차항체 c-fos(1：200, rabbit polyclonal IgG, Santa Curz Biotechnology, Santa Cruz, CA)로 처리하여 4℃에서 12시간 반응시켰다. PBS로 세정 후 이차 항체로는 biotinylated anti-rabbit IgG에 1시간 반응시켰으며 streptavidin-biotin-peroxidase로 1시간 반응시키고 발색은 diaminobenzidine(DAB)로 시행하였다. 염색된 슬라이드는 광학현미경(BX50W/PH20, Olympus, Tokyo, Japan)하에서 관찰하였으며 면역반응성을 정량적으로 분석하기 위하여 염색된 세포의 수를 연속된 2장의 슬라이드에서 200배 시야로 각각 3부위를 관찰하여 평균하였다.

통계학적 검정
   통계학적 검정은 SPSS(version 12.0)를 이용하였다. 대조군과 실험군에서 청성뇌간반응의 각각 시간대별 역치변화의 차이는 Student t-test를 이용하였고, 시간의 경과에 따른 면역반응성의 정도 비교는 반복측정분산분석으로 Dunnett test를 이용하였다.

결     과

청성뇌간반응의 변화
   대조군과 실험군의 기준청력은 유사하였으며 실험군에서는 약물투여와 함께 소음노출 3일 직후, 7일, 1개월 그리고 3개월 후에 청성뇌간반응의 변화를 측정하였다. 약물투여와 소음노출 3일 직후 Click, 2, 4 그리고 8 kHz에서 측정한 청성뇌간반응의 역치상승은 대조군에 비하여 각각 63.33±9.30, 75.83±8.01, 74.17±8.01 그리고 83.33±5.16 dB SPL이었으며, 7일 후에 측정한 청성뇌간반응의 역치상승은 75±7.07, 77.5±4.18, 78.33±7.53 그리고 83.33±4.08 dB SPL이었다. 1개월과 3개월 후에 측정한 청성뇌간반응의 역치상승은 각각 77.5±5.24, 79.17±3.76, 79.17±5.86 그리고 81.67±4.08 dB SPL과 79.17±8.61, 78.33±2.58, 81.67±4.08 그리고 82.5±2.74 dB SPL로 약물과 소음의 노출 3일 직후부터 상승된 청성뇌간반응의 역치는 대조군에 비하여 유의하게 상승하여 3개월 후까지도 회복을 보이지 않았다(p<0.01)(Fig. 1).

와우의 손상 확인
   유모세포의 손상정도를 확인하기 위하여 실험군에서 1개월 후에 시행한 phalloidin 염색에서 와우의 첨부로부터 기저부까지 광범위한 외유모세포의 손상을 관찰할 수 있었으며(Fig. 2) 손상의 정도를 정량적으로 확인하기 위하여 첨부, 중간부 그리고 기저부에서 정상적인 모양을 보이는 외유모세포의 숫자를 계산한 결과 대조군에 비하여 각각 약 78%, 69% 그리고 65%의 생존을 보였다(Fig. 3). 또한 나 선신경절의 관찰에서도 광범위한 신경원 세포의 공포화, 퇴화 등의 소견을 관찰할 수 있었다(Fig. 4).

청각피질과 시각피질의 c-fos 면역조직화학염색
   난청의 모델에서 청각피질과 시각피질의 대사정도를 관찰하기 위하여 시행한 c-fos의 면역조직화학염색에서 청각피질에서는 대조군, 약물투여와 소음노출 3일 직후, 7일 후, 1개월 후 그리고 3개월 후에서 염색된 세포의 수는 각각 단위면적당 76.67±10.69, 214±34.6, 145.67±22, 36±10.15 그리고 93.67±21.03으로 대조군에 비하여 약물투여와 소음의 노출 3일 직후와 7일 후에서는 면역반응성이 증가되어 있었으며(p<0.05), 1개월 후에서는 대조군에 비하여 그 반응성이 감소되어 있는 양상을 보였고 3개월 후에는 대조군과 유사한 면역반응성을 보였으나 통계학적으로 유의성을 보이지는 않았다(p>0.05). 
   시각피질에서는 대조군, 약물투여와 소음노출 3일 직후, 7일 후, 1개월 후 그리고 3개월 후에서 염색된 세포의 수는 각각 단위면적당 127.33±29.28, 288.33±25.17, 240.33 ±30.99, 268.67±46.93 그리고 327.33±36.56으로 대조군에 비하여 약물투여와 소음노출 3일 직후부터 3개월 후까지 면역반응성이 증가되어 있는 양상을 관찰할 수 있었다(p<0.05)(Figs. 5, 6 and 7).

고     찰

   최근 영상의학은 눈부신 발달로 직접 뇌의 기능을 일부 평가하게 되었으며 의학의 많은 분야에서 적용을 하고 있다. 일련의 청각의 과정에서도 많은 연구들이 있었는데, Moore 등⁶⁾은 언어습득 이후 발생한 전농 환자에서 뇌의 이상을 평가한 초기의 조직학적 연구에서 뇌간의 와우핵에서 세포수축(cell shrinkage)을 발견하였지만 이 연구에서는 대뇌의 피질은 평가하지 못하였다. 하지만 최근에 언어습득 이전에 발생한 전농 환자에서 기능적 자기공명영상을 사용한 연구로 상측두이랑의 백색피질에서 대조군에 비하여 유의한 영상 결손을 관찰하였으며 이러한 결과가 조기 전농으로 인한 뇌의 해부학적인 변화 결과로 생각하게 되었다.⁷⁾ 또한 Kotak 등⁸⁾은 전기생리학적인 방법으로 연구한 급성 난청의 동물 모델에서 청각피질의 흥분성이 항진된다고 보고하였다.
   이와 같이 난청으로 인하여 청각중추의 변화가 발생되고 이러한 결과들은 청각의 재활에 있어서 많은 의미를 갖는 것으로 생각된다. 청각피질의 대사변화를 평가한 다양한 연구에서 일반적으로 알려져 있는 내용들은 전농 혹은 난청 환자에서는 청각피질의 활성도가 감소되어 있고 이러한 변 화는 전농의 기간이 증가함에 따라 교차 가소성(cross modal plasticity)에 의하여 다시 활성화가 이루어지게 되고 이렇게 활성화가 된 청각피질을 가진 환자에서는 인공와우 등의 난청재활 방법을 시도하여도 청각 및 언어의 발달에 도움을 주지 못한다고 생각되고 있다. Lee 등¹⁾이 보고한 연구에 의하면 전농이 20년 이상된 환자에서는 청각피질의 대사저하 정도는 전농 후 6.5년 된 환자의 대사저하보다 감소되어 있다. 즉 난청의 기간에 따라 일차 청각피질과 청각 관련 피질의 대사는 감소될 수 있으며 시간의 경과에 따라 교차 가소성에 의하여 대사가 회복될 수 있다. 또한 언어습득 이전 전농이 장기간 된 환자에서는 시각적인 언어자극에 의해서도 청각 관련 피질의 대사는 활성화가 되지만 일차 청각피질은 활성화가 되지 않고 이러한 환자에서 인공와우이식을 하였을 때 소리의 자극에 의하여 일차 청각피질은 활성화되는 반면 언어영역의 피질은 활성화가 되지 않는다고 보고하였다.⁹⁾ 따라서 이러한 교차 가소성 때문에 언어습득 이전에 전농이 유발된 환자들에서는 언어발달에 중요한 시기인 1세 혹은 2세 이전에 인공와우이식술을 시행하면 언어의 발달이 정상 청력을 가진 아동들과 비슷하게 발달될 수 있다고 보고되고 있다.^10,11)
   이러한 임상적인 연구 이외에도 FDG-PET를 이용한 언어습득 이전 전농의 동물 모델에서 전농 이후 청각피질에서는 약 2주째부터 당대사가 감소된 부위가 관찰되었으며 4주, 8주까지 감소된 당대사를 유지하였고, 내측슬상체에서는 2주째 그리고 하구에서는 2주, 4주까지 감소된 당대사를 보이다가 이후에는 당대사 감소를 보이지 않아 교차 가소성의 가능성을 설명하였다.¹²⁾ 또한 신경원에서 2-deoxyglucose의 섭취와 유사한 반응을 보이는 것으로 알려진 fos-like 면역반응성을 관찰한 몇몇의 보고들이 있었다.^13,14,15)
   본 연구에서도 실험적으로 전농인 동물 모델을 유도하고 이에 따른 청각피질의 반응을 c-fos 면역반응성을 이용하여 관찰하고자 하였다. 약물과 소음노출 3일 직후와 7일째에는 일차 청각피질에서 c-fos의 면역반응성이 증가되어 있었으며 이것은 Kotak 등⁸⁾의 연구결과와도 일치하여 급성으로 유도된 청력소실에서 청각피질의 기능이 항진되어 보상적인 역할을 하려는 것으로 생각된다. 하지만 1개월 이후에는 대조군에 비하여 청각피질의 c-fos의 면역반응성이 감소되어 있었는데 이는 청각자극이 청각피질로 전달되지 못하여 그 기능이 감소되어 있는 것으로 생각되며 이러한 결과는 기능적 자기공명영상을 이용한 다른 연구에서와 같이 청력의 소실 이후에 청각피질의 당대사 감소를 간접적으로 나타내는 것으로 생각한다. 이후 3개월째 측정된 c-fos의 면역반응성은 다시 대조군과 유사하게 나타났는데 이러한 결과는 물론 추적관찰 기간이 짧지만 Ahn 등¹²⁾이 발표한 결과와 유사하여 어떠한 과정에 의한 것인지는 알 수 없지만 초기에 증가되었다가 감소되었던 청각피질의 활성화가 다시 일어났음을 시사하고 또한 이 시기까지 청성뇌간반응은 회복을 보이지 않아 다른 문헌에서처럼 뇌의 교차 가소성이 보상적인 역할을 하지 않았을까 생각한다. 
   한편 다른 문헌에서는 실험적으로 혹은 임상적으로 시각소실이 보상적인 반응으로 촉각이나 청각을 예민하게 발달시킬 수 있다는 결과들이 많이 알려져 있고^16,17) 상대적으로 다른 문헌에서는 난청 혹은 전농에서 시각적인 자극은 청각피질을 자극시킬 수 있는 것으로 보고되고 있다.^9,18,19) 최근 Piche 등²⁰⁾은 신생 백서에서 양측 안구적출을 시행하고 청각자극에 의한 시각피질의 반응성을 전기 생리학적 방법과 면역조직화학적 방법으로 관찰하였는데 일차 그리고 이차 시각피질에서 c-fos 면역반응성이 증가되어 시각의 소실에 있어서도 청각의 자극에 따라서 시각피질이 반응성을 보여서 이러한 결과 역시 뇌의 시각-청각 교차 가소성의 가능성을 설명하였다. 
   본 연구에서도 약물과 소음노출 이후에 청각피질의 c-fos 면역반응성과 함께 일차 시각피질에서도 그 면역반응성을 관찰하였는데 노출 직후부터 3개월까지 대조군에 비하여 약간 증가된 양상의 c-fos 면역반응성을 보였다. 이러한 결과는 청각의 소실이 시각피질을 부분적으로 활성화 시키는 역할을 하지 않을까 생각하지만 이에 대한 임상적 혹은 실험적인 결과는 많지 않아 보다 자세한 연구가 필요할 것으로 생각된다.
   본 연구에서는 실험적으로 전농의 모델을 계획하고 이독성 약물 투여와 영구적 역치변위를 일으킬 정도의 소음을 같이 노출하여 3개월째까지 주파수대별 약 70~85 dB SPL정도의 역치변위를 유도하였지만 어느 정도의 잔여청력이 있을 가능성이 결과분석에 어려움이 있었다. 하지만 영구적인 청성 역치변위를 유도하고 이에 따른 와우손상을 확인하였으며 청각피질과 시각피질의 활성도를 c-fos 면역반응성을 이용하여 평가한 결과 약물과 소음의 노출 3일 직후와 7일 뒤에서 청각피질의 증가된 면역반응성을 관찰할 수 있었으며 이 면역반응성은 1개월 뒤에서 감소되었고 3개월 뒤 다시 대조군 수준으로 회복되어 뇌의 교차 가소성을 시사하였다. 일반적으로 청각의 소실에 대하여는 청각피질의 당대사가 감소하는 것으로 보고가 되어 있고 일부 문헌에서 초기나 일시적인 청각적 스트레스에 대하여 청각피질의 활성화가 증가되는 것을 관찰하였지만 본 연구에서는 초기에 증가된 면역반응성을 관찰하였고 이후 교차 가소성이 이루어지기 전까지 다시 감소된 면역반응성을 관찰하였다. 그러나 청각중추의 경로 중 하구, 내측상슬체 등 다양한 부분을 관찰하지 못하였고 일차 청각피질과 일차 시각피질을 관찰하였으나 청각피질의 관찰에 있어서도 주파수대별 부위를 관찰하지 못하였다. 또한 신경원의 활성도를 관찰하는데 있어서도 보다 정확한 정량적인 분석이 필요할 것으로 생각된다. 시각피질의 관찰에 있어서도 약물과 소음의 노출 후 시간의 경과에 따라 증가된 c-fos 면역반응성을 관찰하여 시각-청각 교차 가소성을 시사하였지만 이에 대하여는 일차 시각피질과 이차 시각피질을 구분하여 관찰하는 것이 필요하고 또한 더 장기간의 관찰이 필요할 것으로 생각한다. 

결     론

   실험적으로 유도된 난청의 모델에서 청각피질과 시각피질의 활성화를 평가하기 위하여 c-fos 면역반응성을 관찰한 결과 비교적 급성 상태에서는 청각피질의 활성화가 증가되어 있다가 시간의 경과에 따라 그 활성도는 감소하였으며 청력의 회복이 없이도 청각피질의 활성화는 다시 어느 정도 회복되었는데 이는 뇌의 교차 가소성에 의한 것으로 생각되었다. 또한 시각피질도 청력의 소실에 의하여 부분적으로 활성화의 정도가 변화되는 것을 관찰하여 청각-시각피질의 교차 가소성의 가능성을 알 수 있었다.

1. Lee DS, Lee JS, Oh SH, Kim SK, Kim JW, Chung JK, et al. Cross-modal plasticity and cochlear implants. Nature 2001;409(6817):149-50.

2. Ito J, Sakakibara J, Iwasaki Y, Yonekura Y. Positron emission tomography of auditory sensation in deaf patients and patients with cochlear implants. Ann Otol Rhinol Laryngol 1993;102(10):797-801.

3. Ito J, Sakakibara J, Honjo U, Iwasaki Y, Yonekura Y. Positron emission tomographic study of auditory sensation in a patient with a cochlear implant. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990;116(12):1437-9.

4. Zuschratter W, Gass P, Herdegen T, Scheich H. Comparison of frequency-specific c-Fos expression and fluoro-2-deoxyglucose uptake in auditory cortex of gerbils (Meriones unguiculatus). Eur J Neurosci 1995;7(7):1614-26.

5. Wan H, Warburton EC, Kusmierek P, Aggleton JP, Kowalska DM, Brown MW. Fos imaging reveals differential neuronal activation of areas of rat temporal cortex by novel and familiar sounds. Eur J Neurosci 2001;14(1):118-24.

6. Moore JK, Nipako JK, Perazzo LM, Miller MR, Linthicum FH. Effect of adult-onset deafness on the human central auditory system. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997;106(5):385-90.

7. Shibata DK. Differences in brain structure in deaf persons on MR imaging studied with voxel-based morphometry. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28(2):243-9.

8. Kotak VC, Fujisawa S, Lee FA, Karthikeyan O, Aoki C, Sanes DH. Hearing loss raises excitability in the auditory cortex. J Neurosci 2005;25(15):3908-18.

9. Nishimura H, Hashikawa K, Doi K, Iwaki T, Watanabe Y, Kusuoka H, et al. Sign language 'heard' in the auditory cortex. Nature 1999;397(6715):116.

10. Waltzman SB, Cohen NL. Cochlear implantation in children younger than 2 years old. Am J Otol 1998;19(2):158-62.

11. Hammes DM, Novak MA, Rotz LA, Willis M, Edmondson DM, Thomas JF. Early identification and cochlear implantation: Critical factors for spoken language development. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl 2002;189:74-8.

12. Ahn SH, Oh SH, Lee JS, Jeong JM, Lim D, Lee DS, et al. Changes of 2-deoxyglucose uptake in the rat auditory pathway after bilateral ablation of the cochlea. Hear Res 2004;196(1-2):33-8.

13. Zhang JS, Kaltenbach JA, Wang J, Kim SA. Fos-like immunoreactivity in auditory and nonauditory brain structures of hamsters previously exposed to intense sound. Exp Brain Res 2003;153(4):655-60.

14. Wu JL, Chiu TW, Poon PW. Differential changes in fosimmunoreactivity at the auditory brainstem after chronic injections of salicylate in rats. Hear Res 2003;176(1-2):80-93.

15. Wu HC, Lecain E, Chappini I, Yang TH, Tran Ba Huy P. Influence of auditory deprivation upon the tonopic organization in the inferior colliculus: A fos immunocytochemical study in the rat. Eur J Neurosci 2003;17(12):2540-52.

16. Gougoux F, Lepore F, Lassonde M, voss P, Zatorre RJ, Belin P. Neuropsychology: Pitch discimination in the early blind. Nature 2004;430(6997):309.

17. Lessard N, Paré M, Lepore F, Lassonde M. Early-blind hunam subjects localize sound sources better than sighted subjects. Nature 1998;395(6699):278-80.

18. Finney EM, Fine I, Dobkin KR. Visual stimuli activate auditory cortex in deaf. Nat Neurosci 2001;4(12):1171-3.

19. Calvert GA, Bullmore ET, Brammer MJ, Campbell R, Willams SC, McGuire PK, et al. Activation of auditory cortex during silent lipreading. Science 1997;276(5312):593-6.

20. Piché M, Chabot N, Bronchti G, Miceli D, Lepore F, Guillemot JP. Auditory responses in the visual cortex of neonatally enucleated rats. Neuroscience 2007;145(3):1144-56.