서     론

   의학의 발달에 따라 질병이나 외상에 의해 기능이 소실된 조직이나 장기를 유사한 자가조직이나 기능이 동일한 장기로 대체하는 시술법이 개발되어 왔지만 이는 공여부 결손의 문제를 일으킨다. 최근에 이러한 문제를 해결하기 위해 공여부에서 소량의 세포를 얻어 세포배양기술을 이용해 증식시켜 이식하는 조직공학기법이 장기이식이나 조직이식을 대신할 수 있는 방법으로 시도되고 있다. 손상된 조직의 재생을 위해서는 동일한 조직에서 얻어진 세포를 배양하여 이식하는 것이 가장 효과적일 수 있으나 제한된 공여부위로 인해 줄기세포를 이용한 조직재생의 방법이 연구되어 왔다. 최근에는 이들 줄기세포를 보완하기 위한 성체세포의 연구도 진행되고 있는데, 인체의 조직을 구성하는 대표적인 세포인 섬유모세포(fibroblast)의 이용에 대한 연구가 이루어지고 있다.
   섬유모세포는 교원질섬유, 세망섬유 및 탄력섬유를 이루는 기본 물질들을 생합성하여 주위의 기질로 방출하며 proteoglycan을 비롯한 각종 무형질 성분을 생성하여 세포외기질 구성 성분의 많은 부분을 만들어내는 근원지이다. 이러한 섬유모세포는 중간엽에서 유래하는 세포로서 인체의 여러 조직에서 불균질한 세포들의 집단으로 존재한다. 인체의 서로 다른 부위에 존재하는 섬유모세포들은 모두 동일한 형태를 지니고 있지만, 최근 DNA-microarrary 연구의 결과에서는 인체의 해부학적 위치에 따라 이들 섬유모세포들이 서로 다른 유전형을 표현하며 분포 장소에 특이적인 세포외기질이나 단백질, cytokine을 분비한다고 알려져 있다.¹⁾ 섬유모세포는 완전히 분화된 세포로서 일반적으로 다른 형태의 세포로 전환되지 않는다고 알려져 있지만, 주위 기질에 의해 강하게 영향을 받아 어떤 특수한 환경에 처하게 되면 몇 가지 다른 형태의 세포로 표현형을 바꿀 수 있다. 즉, 분화된 섬유모세포들은 원래의 중간엽세포(mesenchymal cell) 상태로 되돌아갈 수도 있고 성숙한 세포의 형태로 존재할 수도 있는데, 피부의 반흔조직에서 연골이나 골이 종종 발견된다는 사실이 이를 증명해준다.²⁾ 
   본문에서는 이미 분화된 섬유모세포가 특수한 조건하에서 다른 종류의 세포로 재분화(redifferentiation)할 수 있는 유연성(plasticity)을 가진 세포라는 것을 증명하는 최근의 실험들과 이들 세포의 조직공학 영역에서의 이용에 대해 기술하고자 하며, 유전자 재편성(genetic reprogramming)을 통해 섬유모세포를 배아줄기세포와 유사한 다능성세포(pluripotent cell)로 만들어 조직재생에 이용하려는 연구들을 소개하고자 한다. 

섬유모세포의 연골화 분화

   연골은 척추동물의 다기능성 조직으로 코와 기관, 척추, 늑골단에서 지지구조를 이루고 있다. 발생과정 중 일단의 중간엽세포들이 응집하여 fibronectin과 tenascin, Ⅰ형 교원질, chondroitin sulfate 등을 생성하고 이 응집된 세포들이 연골모세포로 분화하면서 교원질 표현형이 Ⅰ형에서 Ⅱ형으로 이행되어 보다 성숙한 연골세포를 이루며, aggrecan과 Ⅹ형 교원질을 분비하여 견고한 연골구조를 이루게 된다.^2,3) 이러한 연골조직은 복원이나 재생 능력이 매우 낮아 선천적이나 후천적으로 손상된 연골조직의 재건에 연골세포의 배양을 통한 치료방법이 개발되고 있고,^4,5) 특히 연골은 동질성 연골세포의 무혈관 조직으로 실험실내 세포분리 및 배양이 비교적 용이하고 세포분화의 연구에 유리한 조건을 가지고 있어 재생된 조직의 연구에 대한 모델이 되어 왔다. 현재 국내에서도 관절연골의 결손을 치료하기 위해 자기유래연골세포를 이용한 세포치료제가 허가되어 임상에 사용 중이며 관절 면에서 얻어진 연골세포를 체외 배양하여 다시 연골 결손부위에 주사하는 방식으로 이용된다. 그러나 이러한 성체 연골세포의 공여부위가 제한되어 있고, 성장속도가 미분화세포보다 느려 공여자가 젊은 연령이라고 해도 조직재생에 필요한 적정량을 얻기가 힘들다. 
   중간엽줄기세포는 성체조직인 골수, 흡입된 지방조직 등에서 얻을 수 있으며 다양한 종류의 세포로 분화할 수 있어 조직공학과 재생의학의 영역에서 많은 연구가 이루어지고 있다. 골수유래줄기세포는 다양한 세포로의 분화를 위한 가장 좋은 재료이나 획득이 어렵고 골수 조성의 일부분 만이 중간엽줄기세포이므로 임상적 이용을 위해서는 더 많은 연구가 필요하다. 최근에는 중간엽줄기세포의 공여부위로 지방조직에 대한 연구도 활발히 진행되고 있는데, 사람의 피하지방조직에서 분리된 기질세포를 이용한 실험에서 알지네이트를 지지체로 연골화 분화를 유도하는 삼차원배양을 한 후 Ⅱ형과 Ⅵ형 교원질, chondroitin 4-sulfate 등과 같은 연골특이기질들을 만들어 낸 보고들이 있다.^6,7) 그러나 골수유래 중간엽줄기세포와 비교했을 때 연골특이기질의 생성 정도가 낮다고 알려져 있고,⁸⁾ 이러한 중간엽줄기세포 역시 공여 부위가 한정되어 있으며 쉽게 얻을 수 없어 중간엽줄기세포의 특징을 갖는 자가 성체세포에 대한 연구가 필요하다.
   섬유모세포는 피하조직이나 점막에서 쉽게 얻을 수 있어 이 세포를 적절한 환경에서 배양하여 연골화 분화 유도를 시도하는 보고들이 있다. 사람 피부 섬유모세포를 탈무기물골분말(demineralized bone powder, DBP)을 함유하고 있는 삼차원 교원질 지지체에서 배양하면 연골화 분화를 유도할 수 있는데,⁹⁾ cDNA macroarray와 representational difference analysis(RDA)를 이용하여 연골화 유도된 섬유모세포를 분석하여 삼차원 배양 3일 후부터 TGF-β 유도 단백질, 3AⅠ형 교원질, IGF-BP3, fibronectin 유전자의 발현이 증가되고 배양 7일 후에는 연골세포의 특이적 형태를 관찰하였고,¹⁰⁾ 중합효소연쇄반응(RT-PCR)을 통해 aggrecan과 Ⅱ형 교원질 등 연골 특이적 세포외기질의 mRNA가 발현된 것을 확인하였으며,¹⁰⁾ 섬유모세포가 연골모세포로 분화하기 전에 세포외기질인 결합조직 유전자들의 표현형이 먼저 변화한다고 보고되었다(Fig. 1).¹¹⁾ 사람 피부 섬유모세포를 젖산(lactic acid)을 첨가한 고밀도 micromass 배양에서 세포들이 섬유모세포와 흡사한 길쭉한 모양을 유지하고 있었지만 RT-PCR로 Ⅱ형 교원질의 생성을 확인하였고, Northern analysis로 aggrecan과 TGF-β2가 생성되고 Ⅰ형 교원질이 감소한 것을 확인하여 특별한 자극 환경에서 연골화 분화의 경로를 따른다는 보고도 있다.¹²⁾ 이 실험 또한 연골화 유도된 섬유모세포가 형태의 변화 이전에 유전적 표현형의 변화가 이루어진다는 사실을 증명할 수 있었으며 섬유모세포의 유연성에 대한 예가 된다.
   섬유모세포의 연골화 분화유도는 피부 섬유모세포주를 이용한 실험에서도 증명되었다. 쥐 배아 섬유모세포주인 3T3/10T1/2를 proteoglycan, perlecan과 같은 연골기질과 함께 배양하여 이들 세포주의 연골화 분화를 유도하여 연골 특이적 기질인 aggrecan과 decorin 등의 생성을 확인한 보고가 있다.¹³⁾ 또한 연골세포에서 분비하는 세포외기질인 aggrecan으로 코팅된 배양 접시에서 피부 섬유모세포주를 배양하면서 IGF-I로 자극할 경우 연골화 분화를 확인하여, 사람의 몸에 넓게 분포하고 있는 피부 섬유모세포의 이용가능성을 보고하였다.¹⁴⁾
   그리고 닭 배아 공막 섬유모세포를 이용한 삼차원 배양에서 면역조직화학염색 검사상 양성 반응을 보인 둥근 형태의 연골세포로 분화시켰다는 보고가 있으며,¹⁵⁾ bone morphogenic protein(BMP-7)을 이용하여 사람 치은 섬유모세포를 삼차원 배양하여 Ⅱ형 교원질과 연골 당단백과 무기질의 침착을 관찰하였다는 연구가 있다.¹⁶⁾ 본 연구자도 이비인후과 영역에서 흔히 시행되는 하비갑개 수술 과정 중 버려지는 비갑개 섬유모세포를 삼차원 배양하면서 연골화 분화 인자인 TGF-β와 IGF-Ⅰ으로 처리하여 연골화 분화를 시도하였고 연골특이적 기질의 생성과 유전자 발현을 확인할 수 있었다(Fig. 2). 그리고 사람 치은 섬유모세포를 DBP를 함유한 교원질 지지체에서 삼차원 배양하여 조직학적으로 연골특이적 기질을 만들어내는 것을 확인할 수 있었고(Fig. 3), RT-PCR 결과에서도 연골특이 단백질인 aggrecan mRNA의 발현을 관찰하였다(Fig. 4).

섬유모세포의 골분화

   섬유모세포의 유연성에 대한 대부분의 실험들이 임상에 적용하기 용이한 연골화 분화에 집중되어 왔지만 최근에는 인체의 골격을 이루는 주된 조직인 골조직의 재생을 위한 섬유모세포의 이용 가능성에 대한 실험도 진행되고 있다. 사람 피부 섬유모세포를 골분화를 유도하는 신호인자들과 함께 삼차원 배양하면 골모세포 특이 유전자와 단백질의 발현을 확인할 수 있고,¹⁷⁾ 레트로바이러스를 이용하여 골화전사인자인 Runx2를 섬유모세포 내로 유전자 전달하여 삼차원 배양하면 골모세포 특이 유전자 발현과 미네랄 결절의 침착을 관찰할 수 있어,¹⁸⁾ 피부 섬유모세포를 골재생을 위한 세포치료제로의 이용 가능성을 보고하였다. 또한 사람 치주인대 섬유모세포를 이용해서 덱사메타손, ascorbic acid, β-glycerophosphate와 같은 화학물질을 첨가하여 삼차원 배양하여 세포의 형태학적 변화와 미네랄화 분석, 유전자 표현형 분석 등을 통하여 골분화가 유도됨을 보고하였다.¹⁹⁾ 이와 같은 섬유모세포의 골분화 과정 역시 골분화를 유도하는 자극인자에 의해 섬유모세포의 유전자 표현형의 변화가 먼저 유도되어 이에 따른 골특이 세포외 기질이 생성되는 것으로 여겨진다.

섬유모세포를 이용한 유전자 재편성(Genetic Reprogramming)

   인체의 조직과 기관에 존재하는 성체줄기세포는 오랜 기간에 걸쳐 재생할 수 있으나 제한된 계대수에 한하여 증식할 수 있으며 분화 신호에 대한 반응은 계대수가 증가할수록 감소한다.²⁰⁾ 이들 성체줄기세포는 그 세포가 존재하는 조직의 세포 형태로 분화되며 분화된 세포들은 본래의 줄기세포가 가졌던 가역적인 역량을 잃어버리게 된다는 개념이 정설로 여겨져 왔으나, 이미 분화된 체세포의 역분화(retrodifferentiation)에 의해 생성된 전구세포의 증식과 분화로 손상된 조직을 재생할 수 있다는 연구가 절단된 양서류 사지 재생과정의 관찰을 통해 제시되었다.²¹⁾ 즉, 이미 분화가 진행된 세포라 할지라도 그 세포들의 핵 내에는 발생과정에 필요한 전구세포로 역분화되어 모든 종류의 세포를 생산해낼 수 있는 유전적 정보를 아직도 보유하고 있으며 특수한 환경하에서 유전자 재편성이 일어날 수 있다는 것이다. 
   한 가지 형질의 세포가 다른 형질의 세포로 변화하는 현상을 설명하는 다른 기전으로는 역분화 과정을 거치지 않고 직접적 형질변환을 통하여 전이분화(transdifferentiation)를 통해서도 설명될 수 있다. Shen 등²²⁾은 췌장 세포주인 AR42J-B13를 배양하면서 덱사메타손으로 처리할 경우 췌장세포가 간세포로 변환된다고 보고하면서 전이 인자인 C/EBPβ가 췌장세포의 간세포로의 전이분화에 주된 작용을 한다고 증명하였다. 또한, Skillington 등²³⁾은 3T3-F442A 전지방세포가 골모세포로 직접 분화하는 것을 증명하였는데, retinoic acid와 BMP등이 전지방세포의 골분화를 유도하는 데 관여한다고 하였다. 위에서 기술한 섬유모세포의 연골분화 및 골분화 유도 실험의 경우에도 역분화와 전이분화의 과정으로 유전자 재편성이 이루어져 연골 및 골 특이 유전자의 발현을 통해 특이 단백질을 생성할 수 있었던 것으로 생각된다.
   섬유모세포의 유연성에 대해 대부분 연골분화에 대한 실험들이 진행되어 왔지만, 최근에는 섬유모세포의 유전자 재편성으로 유도된 다능성 세포(induced pluripotent cell) 에 대한 실험이 시도되고 있으며, 이러한 유전자 재편성은 섬유모세포의 연골분화나 골분화 등의 유연성에 대한 기전으로도 설명될 수도 있다. Hakelien 등은²⁴⁾ 이미 분화과정이 끝난 세포주인 293T 섬유모세포주와 피부 섬유모세포를 박테리아 독소인 Streptolysin을 이용하여 투과화 시킨 후 CD3 수용체의 자극에 의해 활성화된 T-림프구 추출물로 처리시켜 배양하면, 활성화된 T-림프구에서 나타나는 전사인자들이 선택적으로 유입되어 섬유모세포의 핵 안으로 이동하는 유전자 재편성을 통해 293T 섬유모세포주와 피부섬유모세포가 T 림프구 표시 유전자인 IL-2와 IL-7, CD3, CD44, Rantes를 발현하여 T-림프구와 유사한 세포로 분화되는 것을 확인하였다. 또한 히스톤 H4에 대한 항체를 이용하여 염색질 면역침전을 수행하고 IL-2 유전자 촉진제 부위의 H4가 아세틸화되어 있는 것을 확인하여 섬유모세포의 핵에서 실제로 유전자 재편성이 일어났음을 증명하였으며, 유전자 재편성된 체세포들이 손상된 조직의 재생을 위한 목적으로 동종교체(isogenic replacement) 치료의 가능성을 갖는다고 보고하였다. 즉 유전자 재편성에 의한 역분화 과정이 분화 과정이 끝난 것으로 여겨지는 단일분화성(unipotent) 성체세포에서 일어날 수 있는 가능성이 제시되었다. 따라서 각 세포의 분화운명 결정과정은 각 세포형질에 특이한 적절한 배합의 전사인자들 조합에 의해 규정될 뿐 아니라 일단 분화가 이루어진 세포에서도 특수한 조건이 주어지면 유전자 재조합에 의한 다른 형질의 세포로 교차분화할 수 있다는 것이 증명되었다. 
   배아줄기세포의 추출물을 이용하여 293T 섬유모세포주의 역분화를 유도한 실험에서도 유전자 재편성이 이루어진 세포들이 배아줄기세포와 유사한 형태의 콜로니를 형성하였으며, 배아줄기세포 추출물을 처리 후 4주 동안에 분화전능성 표지유전자의 발현이 증가한 반면 laminin A 등 체세포 유전자의 발현은 감소하였다. 그리고 이 세포들은 중배엽과 외배엽 계열의 세포들로 분화가 가능하였으며, 이러한 표현형의 변화가 염색질의 후천적 변화로 일어난 것임을 확인하여 실제로 핵 내에서 유전자 재편성이 일어났음을 확인하였다(Fig. 5).²⁵⁾ 
   섬유모세포를 미분화상태의 배아줄기세포와 세포융합의 방법으로 융합세포(hybrid)를 만들어 이들 융합세포 핵 내의 유전자 재편성이 배아줄기세포의 패턴으로 유도되어 다능성세포로 만들려는 연구도 시도되고 있다.^26,27,28,29) 배아줄기세포와 체세포를 공배양할 경우 자연적인 융합이 일어나기도 하며 미분화세포의 형질이 분화된 세포보다 우세하게 나타나 융합된 세포는 배아줄기세포의 표지유전자를 발현한다(Fig. 6).³⁰⁾ 그러나 극히 낮은 자연 융합률로 인해 성체세포의 유연성을 설명하기에는 부족하고 세포융합의 경우 4배체 세포가 얻어져서 발암의 위험성이 상존하게 되어 실제 임상에 적용하기 위해서는 융합세포로부터 배아줄기세포의 핵을 제거해야 한다. 
   Takahashi 등³¹⁾은 쥐의 성체 섬유모세포와 배아 섬유모세포에 레트로바이러스를 이용한 유전자 전달방법으로 OCT4, Sox2, c-Myc, Klf4의 4가지 유전자를 동시에 넣어 과발현시킬 경우 배아줄기세포와 유사한 유도된 다능성 세포(induced pluripotent stem(iPS) cell)를 얻을 수 있으며, 이렇게 유도된 다능성 세포를 쥐에 주입하면 기형종을 형성하며 삼배엽 조직으로 분화할 수 있음을 확인하였다. 또한 이 세포들을 쥐의 포배에 주입하여 관찰한 결과, 쥐의 배아 형성에 관여함을 관찰하여 이 유전자들을 이용한 성체세포의 유전자 재편성을 통해 배아줄기세포와 같은 환자맞춤형 다능세포를 만들 수 있는 가능성을 제시하였다(Fig. 7). 그러나 이러한 바이러스벡터들은 유전자 발현효과는 우수하나 체내에 적용 시 벡터의 기원이 병원성이 있는 바이러스이기 때문에 벡터 자체가 유발하는 감염반응 및 부적절한 생체적합성의 문제점 등이 있어 유전자 전달 방법에 대한 연구가 필요하며 암 유전자인 c-Myc에서 전이유전자의 재활성화에 의한 암 유발의 부작용이 가능하므로 이에 대한 연구도 병행되어야 한다.

결     론

   최근에 보고되고 있는 섬유모세포의 유연성에 대한 연구는 성체세포에 대한 새로운 개념의 정립을 요구하며 이들 성체세포의 재생의학 분야에서의 유용성을 제시한다. 효과적인 역분화 과정을 지니고 인체에 풍부하며 쉽게 얻을 수 있는 성체세포는 손상된 조직과 기관을 치료하기 위해서 다른 기능을 띠는 세포의 형태로 분화시키는 데 사용될 수 있다. 인체의 거의 모든 조직에 분포하는 성체세포인 섬유모세포는 역동적이고 다양한 집락을 이루는 세포로, 그 세포 자체가 유연성을 가져 다분화의 잠재능을 내포하고 있는 동시에 유전자 재편성의 방법으로 다능성 세포로도 유도되어, 줄기세포 연구의 제한점을 보충할 수 있는 성체세포로 조직재생 영역에서 이용될 수 있다. 
   섬유모세포를 비롯한 성체세포의 치료적인 잠재력이 현실화되기 전에 여러 가지 장애들이 극복되어야 하는데, 성체세포를 조절할 수 있는 신호적인 경로를 이해해야 하고 성체세포의 증식과 분화를 조절할 수 있는 능력을 향상시켜야 한다. 이를 위해서는 성장인자, cytokine, 저분자 화합물 등의 세포 발달 및 분화 과정을 조절하는 분자수준의 메커니즘을 정확하게 규명하는 일이 필요하다. 그러나 이와 같은 미분화 세포로의 역분화나 유전자 재편성에 의한 세포 형질 전환이 성체세포의 유연성에 있어 얼마나 관련되고 있는지는 아직 정확히 알려지지 않고 있으며, 단일세포의 유전적 표시 등에 의한 연구가 더 진전되어야 할 것으로 생각된다.
   그리고 이러한 섬유모세포의 유연성이나 유전자 재편성을 이용한 세포 치료나 조직재생을 임상에 이용하기 위해서는 환자에게 이식될 만큼 충분한 양의 세포 배양이 필수적이고 동일한 세포주라고 하더라도 계대 배양수에 따라서 유전체와 후성 유전체의 특성이 변화하기 때문에 장기배양이나 대규모 배양에 따른 여러 가지 변화 가능성에 대한 검사가 필수적일 것으로 생각된다. 또한 유효성 및 안정성 검사 과정도 포괄적으로 시행되어야 할 것이다.

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