교신저자：박효진, 134-701 서울 강동구 길동 445  한림대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
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서     론

   인류가 발견한 많은 균주 가운데 포도상구균은 현재까지 가장 빈번하고 심각한 감염을 초래하는 균주 중 하나이다. 특히 이비인후과 영역에서 포도상구균은 만성 부비동염을 유발하는 가장 흔한 균주 중 하나이다.¹⁾ 1940년대 페니실린의 출현으로 포도상구균에 의한 감염 문제가 완전히 해결되는 것 같았으나 페니실린의 과다 사용으로 인해 페니실린에 내성을 가진 균주가 등장하였으며, 이를 해결하기 위해 페니실린분해효소 내성 페니실린(penicillinase resistant penicillin)인 메치실린(methicillin)이 개발되었다. 하지만 이 역시 1960년대에 다시 메치실린 내성 포도상구균(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)이 출현함으로써 항생제 내성에 대한 문제가 더욱 심각하게 대두되었다. 최근에는 포도상구균에 의한 감염 중 메치실린 내성 포도상구균에 의한 감염 유병률이 전세계적으로 증가하는 추세이다.²⁾
   이처럼 문제가 심각함에도 불구하고 아직 국내에서는 유병률에 대한 보고만 드물게 있었을 뿐 이비인후과 영역에서 특히 포도상구균이 주요 병원균인 만성 부비동염 환자에서 비내시경 수술 후 메치실린 내성 포도상구균 감염 환자에 대한 연구는 미비한 실정이다. 따라서 저자들은 비내시경 수술 시행 후 메치실린 내성 포도상구균이 배양된 환자를 대상으로 임상양상 및 외래 치료 시 우선 선택할 수 있는 항생제에 대해 알아보고자 하였다. 

대상 및 방법 

   2003년 5월부터 2005년 4월까지 만성 부비동염을 진단받고 비내시경 수술을 시행받은 396명의 환자 중 세균배양검사에서 메치실린 내성 포도상구균 균주가 검증된 58명의 대상의 성별 및 나이, 평균 추적관찰일수, 시행 받은 항생제 치료 및 치료 결과 등을 의무기록지를 통해 후향적으로 분석하였다. 남자는 28명, 여자는 30명으로 연령분포는 13세에서 77세까지 평균 61세로 추적관찰기간은 평균 15개월이었다. 수술 전 특별히 항생제를 처방하지 않았으나 화농성 비루 및 발열 등의 급성 염증 동반 시 마크로라이드계 경구 항생제를 투여하였다. 
   항생제 감수성 검사를 위한 검체 채취는 상주균에 의한 오염을 막기 위해 JUHN TYM-TAP^®(aspiration collectior, Xomed Treace Products, Jacksonville, FL)(Fig. 1)을 이용하였으며 대부분은 상악동에서 채취하였으나 경우에 따라 중비도에서 가검물을 채취하기도 하였다. 술후 세균배양 검사 결과가 나오기 전까지는 우선 마크로라이드계 항생제를 경구 투여하였다가 균주 검사 결과에 따라 항생제를 변경 투여하였다. 술후 세균배양 검사 결과에서 비특이적 감염 및 감염의 증거가 없을 경우 3에서 4주간의 마크로라이드계 항생제 투여 및 비강 세척을 시행하였다. 
   메치실린 내성 포도상구균 감염이 증명된 대상군에서 감수성 결과에 따라 우선 경구 항생제를 선택하여 투약하였으며 모든 대상군에서 리팜핀(rifampin, Rifodex^® 150 mg)에 감수성을 나타내었고 동시에 퀴놀론(quinolone)제제나 트리메토프림-설파메톡사졸(trimethoprim-sulfame thoxazole)제제에도 감수성을 나타내는 경우에는 이들 약제와 리팜핀 병합요법을 시행하였다. 리팜핀을 단독 경구 투여한 경우가 43예, 퀴놀론제제인 시프로플록사신(ciprofloxacin, CF^® 250 mg)과 리팜핀을 병합 투여한 경우가 2예, 또 다른 퀴놀론 제제인 레보플로사신(levofloxacin, LEVOSTA^® 100 mg)과 병합 투여한 경우가 9예이며 트리메토프림-설파메톡사졸제제인 박트림(bactrim^®, trimethoprim-sulfamethoxazole, Roche, Korea)과 병합 투여한 경우가 4예였다. 
   투약 약제 효능 평가를 위해 주 1회 비내시경을 이용한 수술 부위 확인 및 주관적 증상 개선 여부를 질문하였고 4주 후 세균 배양 검사를 실시하였다. 항생제 경구 투여에 대한 전신적인 부작용 평가를 위해 투여일로부터 4주 후 일반 화학 검사를 시행하였다. 
   완치 판정은 약물 투여 4주 후 세균 배양 재검사와 환자의 증상 및 비내시경 검사를 종합하여 판정하였으며, 세균배양 재검사에서 메치실린 내성 포도상구균이 검출되지 않고 환자 증상이 없을 경우를 완치, 비록 세균 배양 재검사에서는 메치실린 내성 포도상구균이 검출되었으나 증상이 없는 즉, 보균자 상태를 개선, 증상 동반 및 균주 재검사에서도 메치실린 내성 포도상구균이 다시 검증된 경우를 치료 실패로 간주하였다. 완치된 경우 및 증상개선이 있는 경우 치료 약물의 유효성(effectiveness)이 있는 것으로 간주하였다. 치료에 실패한 대상군은 입원시켜 항생제 감수성 결과에 따라 글리코펩타이드(glycopeptide)계 항생제인 반코마이신(vancomycin) 및 테이코플라민(teicoplamin)을 약 2주간 투여하였다. 평균 15개월의 외래 추적 관찰 기간 중에 다시 화농성 비루가 발견된 경우에는 세균 배양 검사를 다시 시행하였으며, 이때 메치실린 내성 포도상구균이 검증된 경우에는 재발된 것으로 간주하였다. 
   통계학적 분석은 dBSTAT 프로그램을 이용하였으며 각 군간의 경구 항생제 사용 기간 및 효능의 비교 평가를 위하여 scheffe test를 이용하였다. p value는 0.05 이하인 경우에만 의의가 있는 것으로 간주하였다(p<0.05). 

결     과

   비내시경 수술을 시행 받은 만성부비동염 환자에서의 메치실린 내성 포도상구균 유병률은 전체 비내시경수술을 시행받은 환자 396명 중 58명으로 14%였으며, 과거력에서 동반된 질환으로는 천식이 6%, 고혈압이 3%, 당뇨 및 간염, 결핵이 각각 2% 순으로 나타났으나 메치실린 내성 포도상구균 유병률과의 통계학적 의의는 없었다. 
   세균배양검사에서 메치실린 내성 포도상구균이 단독 검출된 경우가 26예(45%), 다른 균주와 함께 검출된 경우는 32예(55%)였고 동반된 균주로는 Pseudomonas가 10예(31%)로 가장 많았으며, Enterobacter 및 Klebsiella 순이었다(Table 1). 
   메치실린 내성 포도상구균 감염이 증명된 58예의 모든 대상군에서 리팜핀(rifampin, Rifodex^® 150 mg)에 감수성 양성 반응을 나타내었고 동시에 퀴놀론(quinolone)제제나 트리메토프림-설파메톡사졸(trimethoprim-sulfamethoxazole)제제에도 감수성을 나타내는 경우에는 이들 약제와 리팜핀 병합요법을 시행하였다. 리팜핀을 단독 경구 투여한 경우가 43예, 퀴놀론제제인 시프로플록사신(ciprofloxacin, CF^® 250 mg)과 리팜핀을 병합 투여한 경우가 2예, 또 다른 퀴놀론 제제인 레보플로사신(levofloxacin, LEVOSTA^® 100 mg)과 병합 투여한 경우가 9예이며 트리메토프림-설파메톡사졸제제인 박트림(bactrim^®, trimetho-prim-sulfamethoxazole, Roche, Korea)과 병합 투여한 경우가 4예였다.
   리팜핀 단독 요법으로 치료한 경우는 43예 중 완치가 8예(18%), 증상 개선이 32예(75%), 치료 실패가 3예(7%)였고 재발률은 3예(7%)에서 있었다. 시프로플록사신과 병합요법을 시행한 경우 2예 모두에서 완치 되었다. 레보플록사신과 병합 요법을 시행한 9예의 경우 완치가 4예(44%), 증상 개선이 4예(44%), 치료 실패가 1예(22%)였으며 재발된 경우가 1예(22%)에서 있었다. 트리메토프림-설파메토사졸의 병합 요법을 시행한 4예에서는 1예(25%)에서 완치되었으며 나머지 3예(75%) 모두 증상 개선이 되었으며 재발한 경우는 없었다. 따라서 완치 및 증상 개선을 포함한 경구 투여 약물의 치료 효과는 리팜핀 단독 치료 시 41예(95%), 리팜핀과 시프로플록사신 병합 요법 시 2예(100%), 리팜핀과 트리메토프림-설파메토사졸 병합요법 시 4예(100%), 리팜핀과 레보플록사신 병행 치료 시 7예(77%)에서 각각 치료 효과가 있는 것으로 나타났다(p<0.05)(Table 2). 
   또한 감염된 대상군 전체에서 이들 경구 제제를 이용한 외래 치료 후 평가는 완치가 15예(26%), 증상 개선이 39예(67%), 치료 실패가 4예(7%)였으며, 재발한 경우는 4예(7%)로 나타났다(Table 3). 치료에 실패한 4예 중 3예는 입원 후 글리코펩타이드계 항생제를 사용하여 완치되었으며, 1예는 추적 관찰에 실패하였다. 

고     찰

   유사이래 포도상구균에 의한 감염으로 시달리던 인류는 페니실린이라는 강력한 무기를 얻음으로써 감염의 고통으로부터 벗어나는 듯 보였으나 페니실린의 사용이 증가하면서 β-lactamase를 생성하는 균주가 나타나기 시작하였고, 1950년대 후반에는 에리쓰로마이신(erythromycin), 스트렙토마이신(streptomycin), 테트라싸이클린(tetracyclin)을 포함한 다양한 항생제에 내성을 나타내는 균주가 등장하기에 이르렀다. 이에 인류는 또다시 1960년대에 메치실린과 같은 β-lactamase에 의해 분해되지 않는 반합성 페니실린을 개발함으로써 포도상구균을 완전히 정복하는 듯 보였으나, 곧이어 1961년 메치실린에 내성을 갖는 포도상구균이 등장함으로써 균주의 내성이 단순히 새로운 항생제의 합성만으로는 정복될 수 없다는 것을 인식하게 되었다. 하지만 이때 등장한 메치실린 내성 포도상구균은 산발적으로 발생하였고 β-lactamase 항생제에만 내성을 나타내어 큰 문제를 일으키지 않았으나 1970년대 후반 호주에서 처음 분리된 메치실린 내성 포도상구균은 아미노글리코사이드(aminoglycoside)계를 포함한 다른 항생제에도 내성을 갖게 되었고, 전세계적으로 급속도로 퍼져 나가면서 단순히 국소적인 문제가 아닌 전세계적인 문제로 대두되면서 그 심각성이 더욱 대두되었다.^3,5)
   메치실린 내성 포도상구균의 주 감염경로는 인체에 의한 직접 접촉이며 공기로의 전파는 드문 것으로 알려져 있다. 또한 비과 영역에서는 대부분은 집락 형태로 존재하며 건강 성인의 경우에도 전비강에서 53%가 존재하는 것으로 보고된 바 있으며,⁸⁾ 개방성 창상의 경우에는 82% 이상의 메치실린 내성 포도상구균 감염률 증가가 보고되기도 하였다.^2,11) 특히 포도상구균 감염 중 메치실린 내성 포도상구균 감염이 30.2%나 차지한다는 연구결과가 보고되고 있다.⁷⁾ 따라서 외래에서 부비동염 환자 치료 시 화농성 분비물이 관찰된다면 반드시 부비동 내시경하에 균을 검출하여 메치실린 내성 포도상구균 여부를 확인하여야 할 것으로 사료된다.^10,11) 실제로 최근에는 만성 부비동염 환자의 메치실린 내성 포도상구균 감염률이 14%에 이르는 것으로 보고되며,⁴⁾ 과거 Jiang¹⁾ 등에 의해 보고되어진 만성 부비동염에서의 메치실린 내성 포도상구균 감염률인 4.75%에 3배 이상의 높은 유병률을 나타내었다. 특히 최근 연구들에서 비내시경 수술을 시행 받은 대상군에서 메치실린 내성 포도상구균 감염률이 이전에 부비동 수술을 받지 않은 군보다 의미있게 높다고 보고되어져 비내시경 수술이 보편적으로 시행되는 현시점에서 수술 후 세균 검사를 통한 적절한 치료는 매우 중요한 문제로 여겨지고 있다.^1,7)
   일반적으로 메치실린 내성 포도상구균의 치료로는 글리코펩타이드계 항생제인 반코마이신 및 테이코플라민 단독요법이나, 이의 실패 시 아미노글라이코사이드나 리팜피신, 퀴놀론계 항생제를 병합하여 치료하는 것이 효과적이라고 알려져 있다.^8,12,13) 하지만 비내시경수술 후 외래추적 관찰 시 적절한 경구 항생제 사용에 대한 지침서는 없는 실정이다.⁸⁾ 물론 메치실린 내성 포도상구균에 감염된 환자 발견 시 효과적인 치료를 위해 입원 후 정맥 또는 근육 항생제를 주입하여야겠지만, 퇴원한 지 얼마되지 않아 다시 2주간의 항생제 치료를 위해 다시 입원을 권유해야 할 경우 난감한 때가 많다. 따라서 저자들은 외래에서 메치실린 내성 포도상구균 감염 치료에 효과적인 경구제제를 이용하여 대상 환자들의 추적 관찰 및 약물 간의 효과에 대한 비교분석을 계획하였다.^8,12,13) 
   본 연구의 결과를 볼 때 단독 리팜핀 요법 혹은 퀴놀론 제재 및 트리메토프림-설파메톡사졸과의 병행요법은 메치실린 내성 포도상구균 치료에 매우 효과적이며 정맥항생제제인 글라이코펩타이드나 근육항생제제인 테이코플라민과의 비교 시 비용 대비 효능이란 면을 고려할 때도 매우 우수한 약제로 여겨진다.^12,13,14) 다만 이들 경구 요법을 처방할 때에는 리팜핀 분말이 배뇨 시 적뇨를 유발할 수 있다는 사실을 환자에게 주지시켜야 한다. 또한 간독성, 신독성 등의 부작용도 발생 할 수는 있으나 매우 미미한 정도였다.
   하지만 메치실린 내성 포도상구균 치료에 대한 경구 리팜핀 치료에 대해 효능은 우수하지만 약제 내성이 쉽게 생기는 단점을 지적하며 경구 리팜핀 단독요법의 문제점을 보고한 연구결과도 있다.¹⁵⁾
   이에 따라 만성부비동염 환자에서 메치실린 내성 포도상구균에 대한 유병률 연구 및 경구 리팜핀 약제 특이적 내성에 대한 추가적 연구를 보완한다면 메치실린 내성 포도상구균 치료에 대한 더욱 유용한 정보를 얻을 수 있을 것으로 사료된다.

결     론

   만성부비동염 환자의 수술 후 메치실린 내성 포도상구균이 검출된 환자의 치료에 있어서 경구 리팜핀은 외래에서 재입원 없이 사용할 수 있는 경제적인 약제이며, 정맥항생제에 비교하여 비용 대비 효능에서도 매우 우수하며 낮은 내성률을 가진 약제로 할 수 있을 것으로 여겨진다. 또한 다른 경구 항생제와의 병합요법 역시 만족스러운 결과를 나타내었다.
   따라서 단독 리팜핀 경구 투여 및 병합요법은 비내시경수술 후의 메치실린 내성 포도상구균감염 치료에 있어 외래에서 재입원의 부담 없이 시행할 수 있는 효과적인 치료 접근 방법이라 여겨진다. 

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