교신저자：김광현, 110-744 서울 종로구 연건동 28번지  서울대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
교신저자：전화：(02) 2072-2286 · 전송：(02) 745-2387 · E-mail：kimkwang@snu.ac.kr
*저자 현 소속：동국대학교 일산병원 이비인후-두경부외과학교실

서     론

   두경부 종양의 진단에 있어 세침흡인검사(Fine needle aspiration biopsy：FNAB)는 안전하고 간단하며 합병증이 거의 없고 진단적 민감도와 특이도가 높아서 두경부 종양의 감별 진단을 위한 일차적 검사로 이용되고 있다. 그러나 타액선에는 12개의 양성 종양과 22개의 원발성 악성 종양 및 전이성 악성 종양, 림프 세포 증식 질환, 유종양질환(tumor-like lesion) 등이 혼재해 있고(WHO classification, 1992), 종양 표본을 전체적으로 검사하지 않으면 서로간의 감별이 쉽지 않아서 세침흡인검사로 진단을 내리는데 한계가 많다. 특히 타액선 악성 종양에서는 세침흡인검사의 진단의 민감도가 떨어지는 것으로 알려져 있다.¹⁾ 한편 동결절편검사(Frozen section biopsy)는 수술 중에 절제 경계의 종양 침범 유무를 신속히 확인할 수 있고, 그 결과를 바탕으로 수술 범위를 결정할 수 있어 널리 시행되고 있으나, 조직을 동결하는 과정 때문에 조직의 손상이 발생하여 타액선 종양을 감별 진단하는데 있어 세침흡인검사와 마찬가지로 한계가 있다고 보고되었다.²⁾
   본 연구에서는 타액선 악성 종양에 있어 세침흡인검사 및 동결절편생검의 정확성에 대하여 비교해 보고 이를 통하여 타액선 악성 종양을 진단하는 적절한 방법을 제시해 보고자 하였다.

대상 및 방법

   1995년 1월부터 2004년 12월까지 이하선과 악하선의 종괴로 본원 이비인후과에서 수술적 치료를 시행한 462명의 환자 중에서 세침흡인검사를 시행한 262명의 환자를 대상으로 의무기록에 대한 후향적 분석을 실시하였다. 시행한 환자들의 연령 분포는 9세부터 82세까지로 평균 연령은 47.8세 이었고 남녀 비는 42：58이었다. 세침흡인 검사를 시행한 262명 중 이하선이 230예였고 악하선이 32예였다. 세침흡인검사를 시행하지 않은 경우는 대부분 다른 병원에서 이미 세침흡인검사를 시행한 후 전원된 경우였다. 262명의 환자 중 동결절편검사를 동시에 시행한 환자는 241명이었다.
   모든 세침흡인검사는 병리과에 의뢰하여 실시하였는데, 피부를 alcohol 솜으로 닦고 종물을 왼쪽 엄지손가락과 집게손가락 사이로 잡은 후 23 게이지 세침을 10 ml 주사기에 연결한 후 세침을 종양에 넣은 뒤 세침을 앞뒤로 다른 방향으로 움직이거나 같은 길을 따라 여러번 흡인하였다. 압력을 줄인 후 바늘을 빼고 추출물을 유리 슬라이드 위에 도말한 뒤, 하나의 슬라이드는 Wrights 염색을 위해 공기 중에 건조시켰고, 다른 하나는 Papanicolaou(pap) 염색을 위해 95% 에탄올에 침수시켰다. 액체가 흡인되면 2,000 G로 5분간 원심분리를 하여 얻은 침전물을 도말하여 검사하였다. 검체가 진단에 부적절하였던 경우 세침흡인검사를 반복 시행하였다.
   동결절편검사는 전기냉동박절기를 사용하였으며 OCT compound로 검체를 고정한 뒤 영하 20℃로 3분간 동결시켰다. 검체에서 세편의 동결박절을 얻어, 이중 1편은 단색염색인 Methylene blue염색을, 2편은 Hematoxylin-Eosin염색을 시행하여 판독하였다.
   세침흡인검사를 시행한 262명의 환자와 동결절편검사를 동시에 시행한 241명에서 최종 조직학적 진단과 비교하여 각 검사의 민감도, 특이도 및 양성예측률, 음성예측률을 각각 구하였다. 조직학적 분류는 1992년 WHO 분류법을 따랐으며 통계적인 유의성은 SPSS 11.0을 이용하여 Fisher's exact test로 검증하였다.

결     과

악성으로 진단된 환자의 분포
   세침흡인검사를 시행한 262명의 환자 중에서 최종 조직학적 진단이 악성이었던 경우는 총 57예였으며 이 중 선양낭성암종(Adenoid cystic carcinoma)이 16예, 점액표피양암종(Mucoepidermoid carcinoma)이 10예, 악성 혼합종(Carcinoma ex pleomorphic adenoma) 및 선암종(Adenocarcinoma)이 각각 9예였다. 부위별로 보면 이하선 악성 종양이 45예였고 악하선 악성 종양이 12예였다(Table 1).

세침흡인검사를 2회 시행한 환자들의 분포
   세침흡인검사를 2회 시행한 환자는 총 14명이었다. 이 중 6명은 세침흡인검사로 얻은 조직이 판독에 부적절한 경우(피나 괴사조직만 있었던 경우)였으며, 재차 시행한 세침흡인검사에서 모두 판독에 적절한 조직을 얻을 수 있었다. 이 6명의 환자들의 최종 병리 진단은 선양낭성암종이 2예 있었고, 선암종, 다형성 선종(Pleomorphic adenoma), 기저세포선종(Basal cell adenoma), 와르틴 종양(Warthin's tumor)이 각각 한 명씩 있어서 어떠한 경향성을 보이지 않았다. 세침흡인검사를 2회 시행한 나머지 8명은 세침흡인검사 결과가 예상과 다르게 나와 다시 확인하기 위해 시행한 경우들이었다(임상적으로는 양성 종양이 의심되나 검사가 악성으로 나온 경우가 3예, 임상적으로 악성 종양이 의심되나 검사가 양성으로 나온 경우가 3예, 종양이 의심되나 염증성 변화로 나온 경우가 2예). 이 8명의 환자들의 최종 병리 진단은 와르틴 종양이 4예로 가장 많았고, 다형성 선종이 2예, 선양낭성암종과 선암종이 각각 1예씩 있었다. 와르틴 종양은 1차 세침흡인검사에서 2예는 악성이 의심되었고 2예는 괴사조직만 추출되었다. 1차 세침흡인검사의 수율은 97.7%(100×256/262%)이었으며, 세침흡인검사 후 수술까지의 평균 소요 기간은 3.1개월로 나타났다.

세침흡인검사 및 동결절편검사의 정확도
   세침흡인검사로 타액선 악성 종양을 진단하는 경우에 민감도는 50.9%이고 특이도는 94.1%였고 양성예측도는 70.7%, 음성예측도는 87.3%이었다(Table 2). 동결절편검사로 타액선 악성 종양을 진단하는 경우에는 민감도가 90.7%, 특이도가 99.0%로 나타났고, 양성예측도는 95%, 음성예측도는 98%였다(Table 3).
   연구가 진행된 10년의 기간을 전반 5년(1995년 1월~1999년 12월)과 후반 5년(2000년 1월~2004년 12월)으로 나누어서 세침흡인검사의 민감도 및 특이도를 각각 분석해 보았다. 전반 5년의 경우는 33.3%의 민감도와 93.8%의 특이도를 보였고(Table 4), 후반 5년의 경우는 57.1%의 민감도와 94.4%의 특이도를 보여(Table 5) 후반 5년에서 세침흡인검사의 민감도가 유의하게 증가했음을 알 수 있었다(p=0.03).
   각각의 조직학적 진단에 따른 검사의 민감도를 살펴보면(Table 6), 선암종의 경우 9예 중 8예가 세침흡인검사에서 악성으로 판명되어 높은 민감도를 보인 반면, 점액표피양암종은 10예 중 3예, 악성 혼합종은 9예 중 3예만이 세침흡인검사에서 악성으로 판명되어 낮은 민감도를 보였다. 선양낭성암종과 편평세포암종, 선방세포암종(Acinic cell carcinoma)은 세침흡인검사에서 절반 정도를 악성으로 진단하였다. 민감도가 가장 높았던 선암종의 경우 세침흡인검사에서 선암종으로 진단한 경우는 8예 중 오직 2예뿐이었으며 악성세포가 검출되었으나 종양의 종류를 정할 수 없었던 경우가 4예 있었고, 점액표피양암종과 편평세포암종으로 오진한 경우가 각각 1예씩 있었다. 점액표피양암종은 세침흡인검사에서 민감도가 떨어졌지만 악성으로 진단한 3예 모두 점액표피양암종으로 진단하였다. 악성 혼합종을 세침흡인검사에서 양성으로 판독한 경우 대부분(6예 중 5예)을 다형성 선종으로 판독을 하였다.

세침흡인검사에서 양성 종양이 악성 종양으로 오진된 예
   세침흡인검사에서 양성 종양을 악성으로 오진한 경우는 모두 11예가 있었다. 다형성 선종이 8예로 가장 많았고, 와르틴 종양이 2예, 근상피종(Myoepithelioma)이 1예 있었다. 다형성 선종에서는 비정형 세포가 나왔으나 조직학적 아형을 정하지 못했던 경우가 6예였고 나머지 2예는 선양낭성암종으로 진단을 내렸다. 와르틴 종양은 편평세포암종으로 오인된 경우가 1예, 괴사조직과 이하선 조직이 혼재하여 저등급 악성 종양으로 오인된 경우가 1예 있었다.

세침흡인검사에서 양성 종양이 악성 종양으로 오진된 예
   세침흡인검사에서 악성 종양을 양성으로 오진한 경우는 모두 28예가 있었다(Table 7). 선양낭성암종, 점액표피양암종 및 악성 혼합종은 많은 수에서 다형성 선종으로 오진되었으며, 나머지 경우에서는 정상 타액선 세포와 비슷한 세포들만이 검출되었다.

동결절편검사에서 오진된 예
   동결절편검사에서 악성 종양을 양성으로 오진한 경우는 모두 4예가 있었다. 선양낭성암종을 다형성 선종으로 오진한 예가 2예, 악성 혼합종을 다형성 선종으로 오진한 예가 1예, 근상피암종(Myoepithelial carcinoma)을 다형성 선종으로 오진한 예가 1예 있었다.
   동결절편검사에서 양성 종양을 악성으로 오진한 경우는 모두 2예가 있었는데, 다형성 선종을 선방세포암종으로 오인한 예와 기저세포선종(Basal cell adenoma)을 선양낭성암종으로 오인한 예이었다.

고     찰

   타액선 악성 종양에서 세침흡인검사의 민감도는 29~ 87.8%로 보고되고 있다.^{3)4)5)6)7)8)9)10)11)12)13)} 본 연구에서 진단의 민감도는 50.9%로 다른 연구 결과들의 중간 정도의 결과를 보이고 있다. 타액선 악성 종양에서 세침흡인검사의 민감도가 다른 두경부 악성 종양에 비해 떨어지는 이유는 여러 가지가 있을 수 있다. 첫째, 타액선 종양이 비교적 흔하지 않은 종양이어서 병리학자가 정확한 진단을 내리기 위한 충분한 경험을 쌓기 어렵기 때문이다. 본 연구의 경우 연구 기간을 전반 5년과 후반 5년으로 나누어 보았을 때, 전반 5년에 비하여 후반 5년에 검사의 민감도가 유의하게 증가한 결과를 보였다. 이에 대해 본원 해부병리과학교실에 문의해 본 결과, 해당 기간 동안 세침흡인검사의 방법에 변화는 없었던 것으로 나타났고, 해당 기간 동안 진단에 대한 최종 확정을 내리는 책임 교수는 한 명이었던 것으로 나타나서 진단 경험의 축적이 검사의 민감도 증가에 있어 큰 역할을 했음을 추정해볼 수 있었다.
   둘째, 일부 타액선 악성 종양은 다양한 형태학적 패턴을 가지는 것이 특징이어서 이런 종양의 일부에서만 세침흡인검사를 시행한다면 정확한 진단을 할 수 없다. 악성 혼합종의 경우 다형성 선종이 부분적으로 악성 변화를 보이는 경우이기 때문에 충분한 조직을 얻어서 보다 넓은 시야에서 관찰하여 진단을 내려야 하기 때문에 세침흡인검사로는 진단이 어렵다고 알려져 있다.¹⁴⁾ 본 연구에서도 악성 혼합종 9예 중 3예만 세침흡인검사에서 악성으로 판명되었고, 악성으로 판명된 3예의 경우도 2예는 선양낭성암종으로, 1예는 점액표피양암종으로 진단되어 세침흡인검사상 악성 혼합종을 정확히 진단해낸 경우는 한 예도 없는 것으로 나타났다. 악성 혼합종을 세침흡인검사에서 양성으로 판정한 6예 중 5예에서 세침흡인검사 결과는 다형성 선종으로 보고 되었다. 이들 5예를 분석해 보면 한 예는 재발성의 크기가 큰 종괴였고, 또 한 예는 40년 전부터 종괴가 있었으며 크기가 크고(10×12 cm), 피부 괴사가 동반된 경우였으며, 다른 두 예는 비교적 크기는 작으나 종괴가 딱딱하며 고착되어있는 양상을 보였으며 나머지 한 예에서는 술전에 안면 신경 마비가 동반되어 있었다. 따라서 임상적으로 악성이 의심되는 경우에는 세침흡인검사상 다형성 선종으로 진단되더라도 수술 전에 악성 혼합종일 가능성을 염두에 두고 수술을 계획하고, 절제 후 동결절편검사를 통한 조직학적 확진과 절제 경계의 확인이 필요할 것으로 보인다.
   민감도가 떨어지는 세 번째 이유로, 세침흡인검사는 타액선 악성 종양의 대표적 특징인 침습성(invasiveness)을 감별할 수 없기 때문이다.
   네 번째로, 점액표피양암종과 선방세포암종에서는 종양의 등급이 병리조직학적으로 고등급과 저등급으로 나뉘는데, 저등급의 종양일 경우 세침흡인검사 상으로 세포에서 악성의 모습을 발견하기 어렵고 상피 성분이 뚜렷하게 보이지 않을 수 있어 악성을 진단하기가 쉽지 않기 때문이다.
   위와 같은 이유들로 민감도가 떨어지고, 수술의 범위나 안면 신경의 처치를 결정할 때 세침흡인검사의 결과보다는 수술 시 종양의 성격에 따라서 결정하는 경우가 많기 때문에,¹⁾ 일부 의사들은 타액선 종양에 있어서 수술 전 세침흡인검사의 유용성에 대해 의문을 제기하고 있다.
   그럼에도 불구하고 다음과 같은 경우에 세침흡인검사가 유용하게 사용된다.^1)8)10)15) 세침흡인검사는 임상적으로 악성 종양이 의심되는 환자에서 악성을 확인하여 수술 전 환자와 안면 신경 희생의 가능성과 경부곽청술에 대해 상담하기 위해서 필요하고, 수술 중에 절제 경계를 조금 더 세심히 처리하도록 계획을 세우게 한다. 또한 경계가 불명확한 종양의 경우 염증성 질환과 감별 진단을 위해서 필요하고, 림프종과 같이 내과적 치료가 필요한 환자에서 치료 방침을 결정하는데 도움을 준다. 또한 세침흡인검사로 편평세포암종이 의심될 경우에 타액선의 원발성 종양일 가능성도 있지만 전이성 암종의 가능성도 있으므로 타액선 이외의 원발병소를 찾기 위해 철저한 검사를 시행하여 이미 전신에 광범위하게 전이된 환자에서 필요 없는 치료적 절제를 시행하지 않는데 도움을 준다.
   다형성 선종, 와르틴 종양, 점액표피양암종 등은 세침흡인검사에서 흔히 오진되는 종양들이다. 다형성 선종의 경우 분화가 잘 된 선양낭성암종이나 점액표피양암종과의 세포학적 감별진단에 어려움이 많다고 보고되고 있고,^14)16)17)18) 본 연구에서도 악성 종양이 양성으로 오인된 경우의 53.6% (28예 중 15예)를 차지하여서(Table 7), 임상적으로 악성이 의심되나 세침흡인검사에서 다형성 선종이 나온 경우 악성 종양의 가능성을 염두에 두고 수술을 준비해야겠다. 와르틴 종양의 경우 낭성 괴사(cystic necrosis), 이형편평상피(atypical squamous epithelium) 때문에 편평상피암종으로 오진하는 경우도 있다고 보고되고 있다.¹⁷⁾ 이와 같은 이유로 본 연구에서도 와르틴 종양에서 임상양상과 달리 세침흡인검사에서 악성으로 진단이 나오거나 세포 성분 없이 괴사조직만 추출되어 세침흡인검사를 두 번 시행한 경우가 많았다. 분화도가 좋은 점액표피양암종의 경우 세침흡인검사로 진단하기 어려운 암종으로 알려져 있는데, 이는 세포에서 악성의 모습을 발견하기 어렵고, 상피성분이 뚜렷하게 보이지 않을 수도 있기 때문이다.¹⁴⁾¹⁸⁾ 따라서 세침흡인검사에서 악성 세포 없이 정상 타액선 조직이 점액 성분과 같이 보이는 경우 잘 분화된 점액표피양암종을 의심해 보아야 할 것이다(Table 7).
   동결절편검사는 세침흡인검사를 서로 보완할 수 있는 검사법이다. 세침흡인검사는 세포 형태를 현미경적으로 잘 볼 수 있지만 전체적인 구조를 볼 수 없다. 반면에 동결절편생검은 조직의 전체적인 구조는 잘 보여주나 동결 과정에서 세포의 변형이 일어날 수 있어서 세포를 세세히 관찰하기에는 미흡하기에 두 검사법을 적절히 활용하면 진단의 정확도를 높일 수 있다. 만약 수술 전에 시행한 세침흡인검사가 있다면 병리학자는 동결 절편에서 찾아야 할 타액선 종양 세포를 미리 알 수 있어서 동결절편검사에 걸리는 시간을 단축하고 정확도도 높일 수 있다.¹⁵⁾ 이외에도 동결절편검사의 정확성을 높이기 위해 여러 가지 방법이 이용된다. 종양의 침습성을 감별하기 위해 종양의 경계에서 주위 조직이 포함되도록 동결절편검사를 시행하거나, 다양한 형태학적 특징을 관찰할 수 있도록 종양의 여러 부위에서 동결절편검사를 시행하는 것이다. 본 연구에서 동결절편생검의 경우 최종 병리 진단상 악성이었던 43예 중 39예를 악성으로 진단해내어 90.7%의 민감도 및 99.0%의 특이도를 보여 진단적 민감도와 특이도가 세침흡인검사에 비해 높게 나타났고, 그 이유는 동결절편검사를 시행할 때 위에서 언급한 바와 같이 종양의 경계에서 생검을 시행하고 두 개 이상의 조직을 떼어내서 확인하였기 때문이라고 생각된다. 이 연구에서 동결절편검사에서 악성 종양을 양성 종양으로 오인한 예들은 선양낭성암종이 2예, 근상피암종이 1예, 악성 혼합종이 1예이었다. 이를 각각 분석해 보면 앞의 3예는 악성도가 낮은 암이었거나 발생빈도가 매우 낮은 암종이어서 병리학자가 정확히 판독하기 어려운 경우들이었고 악성 혼합종은 동결절편검사를 부적절한 곳에서 시행하였기 때문에 오진을 내렸던 경우였다. 따라서 최종 진단을 내리는 병리학자가 보다 많은 경험을 쌓고, 동결절편검사 조직을 채취할 때 보다 적절한 부위에서 시행하도록 주의를 기울인다면 동결절편검사의 정확도를 더욱 향상시킬 수 있을 것이다.
   세침흡인검사에서 악성이 의심되는 종양이 안면신경과 근접해 있을 경우 세침흡인검사의 정확도가 여러 면에서 떨어지기 때문에, 충분한 절제경계를 얻을 수 없더라도 안면신경과 종양이 박리가 된다면 일단 종양을 제거하고 동결절편검사로 악성 여부를 확인하여 불필요하게 안면신경을 희생하는 과도한 수술을 하지 않는 것이 중요하다. 한편 일부 타액선 악성 종양은 종양의 경계가 촉진이나 시진으로 명확해 보여도 현미경적으로 종양이 침범되어 있는 경우가 많다.²⁾ 따라서 타액선 악성 종양이 의심되는 경우 절제 후 경계를 파악하지 않으면 종양이 잔존할 수 있으므로 악성 종양이 의심되는 경우 절제 후에 동결절편검사를 반드시 시행하여 절제 경계의 상태를 파악하여야 한다.
   이상의 결과를 요약하면 타액선 악성 종양의 진단에 있어 세침흡인검사는 높은 특이도를 보이는 반면 낮은 민감도를 지니고 있는 것으로 나타났다. 따라서 보다 적절한 치료를 위해서는 세침흡인검사뿐만 아니라 임상 양상을 잘 고려하여 치료를 계획하여야 하며 수술을 시행할 때에는 세침흡인검사와 상보적인 동결절편검사를 같이 시행하여 보다 정확한 진단을 내리고 적절한 수술 범위를 정하는 것이 필요할 것으로 보인다.

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