서     론

   인간은 후각, 미각, 청각, 시각, 촉각 등의 다섯 가지 감각을 가지고 있으며 각 감각은 고유의 중요성을 갖는다. 공동체 속에서 다른 구성원과 관계를 형성하고 의사소통이라는 관점에서 정상적인 사회생활을 영유하기 위해서는 청각과 시각이 중요한 반면, 후각을 비롯한 미각, 촉각 등은 인간 개인의 삶의 질과 관련된다고 할 수 있다. 동물에서는 후각기관이 개체간의 의사소통에 이용될 뿐 아니라 생존과 직결되는 중요한 감각기인데 비해 인간에서는 후각의 중요성은 간과된 면이 있었다. 따라서 후각에 대한 연구는 시각 및 청각에 비해서는 활발하지 못했지만, 2004년 노벨 의학 생리학상이 후각수용체신경세포(olfactory receptor neuron, ORN)에 존재하는 후각수용체(odorant receptor)를 규명한 Axel과 Buck에게 주어지면서 후각에 대한 연구는 좀 더 큰 관심을 끌고 있다.¹⁾ 후각신경세포는 다른 신경세포와 차별성이 있는 여러 가지 특성이 있다. 특히, 그 중에서도 그 개체가 생존하는 기간 내내 재생이 가능하다는 점이 가장 큰 특징이다.²⁾ 후각신경세포를 포함한 후각신경계는 뇌신경조직 중에서도 비교적 단순한 구조를 가지고 있기에 뇌신경조직의 신경망을 연구하는 모델 조직으로도 활발히 연구되어 왔다. 또한 후각신경계의 수용체 신경세포가 외부 환경, 즉 비강을 통해 들어오는 외부 공기와 직접적으로 접촉하고 있기 때문에 항상 여러 가지 유해물질에 노출된다는 점도 특징적이다.³⁾ 이러한 특징적인 위치로 인해서 후각신경세포는 쉽게 손상이 될 수 있으며, 후각신경상피에서는 일생 동안 재생을 통한 신경형성(neurogenesis)의 과정이 필요한 한 원인이 된다고 볼 수 있다. 본문에서는 후각신경조직의 재생과 관련된 현재까지의 분자생물학적 연구 성과들을 정리하고자 한다.

후각신경상피의 해부조직학

   인간에서 후각신경상피는 비강 상부의 후열(olfactory cleft)에 위치한다. 해부학적으로는 비중격의 최상부 일부분, 중비갑개의 상부 내측면, 그리고 상비갑개의 상부 전면 및 내측면에 분포하며 각 비강당 표면적은 대략 1 cm2에 해당한다.⁴⁾⁵⁾⁶⁾ 최근 연구에 의하면 후각상피는 지금까지 알고 있는 것보다 좀 더 앞쪽까지 분포한다.⁷⁾⁸⁾ 인간과 달리 설치류는 비강의 후방에 5~6개의 비갑개를 가지며 전체 비갑개와 비갑개에 마주한 비중격이 모두 후각신경상피로 덮여있다.³⁾
   후각신경상피는 여러 층으로 구성된다. 공기와 접하는 가장 바깥쪽은 점액층으로 외부로부터 흡입된 후각물질(odorant)이 용해되는 곳이다.⁹⁾ 신경상피의 세포층은 크게 세 층으로 구분할 수 있다(Fig. 1).¹⁰⁾ 첫 번째로, 가장 바깥 층은 한 줄의 지지세포(sustentacular cells)로 구성된다. 지지세포의 표면에는 미세융모(microvilli)가 분포하지만 이는 9+2의 섬모구조는 아니다. 지지세포들은 ORN의 후각섬유와 함께 tight junction을 형성하여 외부로부터 들어온 이물질이 후각상피내로 이동되는 것을 차단한다. 지지세포에는 cytochrome P450, glutathione transferase 등, 독성물질의 해독과 관련된 여러 효소들이 많이 발현되어 있어서 외부 환경으로부터 후각상피를 보호하는 역할 뿐만 아니라,¹¹⁾ 대식세포의 기능도 있어서 자연사(apoptosis)된 ORN의 청소도 담당한다.¹²⁾¹³⁾ 지지세포층에는 미세융모세포(microvillar cells)라는 다른 형태의 지지세포도 분포하지만 그 기능은 잘 알려져 있지 않다.¹⁴⁾ 두 번째로, 중간층은 ORN으로 구성된다. ORN은 성숙세포(mature ORN)와 미성숙세포(immature ORN)로 나뉜다.¹⁵⁾ 성숙 ORN은 양극형(bipolar) 세포로, 세포 표면에는 후각체(olfactory knob)라고 불리는 돌출된 구조물이 있다. 후각체에는 15~20개의 9+2구조를 갖는 후각섬모가 존재하며 이 곳에 후각수용체가 분포한다. 후각섬모는 호흡상피에 존재하는 호흡섬모와 달리 운동성이 없다.¹⁶⁾ 미성숙 ORN은 성숙된 세포에 비해서 깊은 층에 분포하며 후각섬유가 없다.¹⁷⁾ 세 번째로, 기저층은 후각신경상피에서 가장 깊은 층에 해당한다. 기저층에는 기저세포(basal cells)가 분포한다. 기저세포는 형태학적으로 두 종류의 세포로 구분된다. 평편한 모양을 가진 수평기저세포(horizontal basal cells)와 둥근 모양을 가지 원형기저세포(globose basal cells)가 이에 해당된다. 이 들 기저세포들 중에 후각신경상피를 구성하는 여러 세포들이 분화되는 전구세포(progenitor cells)가 존재할 것으로 여겨진다.¹⁸⁾ 설치류에서는 두 가지 형태의 기저세포가 모두 관찰되는 반면 인간에서는 수평기저세포는 관찰되지 않는다.¹⁹⁾ 후각신경상피층은 기저막(basal lamina)에 의해서 후각신경상피하층(subepithelial layer)과 구분된다. 후각신경상피하층에는 두 종류의 중요한 세포군이 분포하며 Bowman씨선(Bowman's gland)과 후각외장세포(olfactory ensheathing cells)가 이에 해당된다. Bowman씨선에서는 후각 점액이 생성되며 후각신경상피층까지 이어지는 Bowman씨관(Bowman’s gland duct)을 거쳐서 점액층으로 분비된다. 후각외장세포는 ORN의 축삭(axon)을 둘러싸는 세포다. ORN으로부터 분지된 축삭은 후각신경상피층에서는 무수섬유(unmyelinated fiber) 상태이지만 상피하층에서 후각외장세포에 의해서 둘러싸여 있다. 

후각신경상피 세포들의 동정(Identification)

   후각신경상피를 구성하는 각 세포들을 특이적으로 확인하기 위한 노력이 현재까지도 지속되고 있다(Table 1). 기저세포의 경우 특이 항원으로 현재까지 알려진 것은 없다. 후각신경상피에서 얻은 항원추출물로부터 항체를 제작한 다음 후각신경상피에 대한 면역염색을 시행하여 HBC-1, HBC-2 등이 상피 기저층에 존재하는 수평기저세포에 염색이 되는 것으로 확인되었다. 한편 GBC-1, GBC-2 등은 원형기저세포에 염색이 된다. 하지만 이들 항체가 각 기저세포에 존재하는 어떤 단백항원을 인식하는 것인지는 아직 모른다.²⁰⁾ 수평기저세포는 keratin intermediate filaments인 cytokeratin 5와 14를 발현하며 기저막과 hemidesmosome을 형성한다. Epidermal growth factor(EGF) 수용체(ErbB1)와 neu 수용체(ErbB2)도 발현된다. Intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)과 여러 종류의 integrin이 수평기저세포에 존재한다.²¹⁾ 원형기저세포는 신경형성(neurogenesis) 과정에서 보이는 단백인 Mammalian Achaete Scute Homolog 1(Mash1)과 Neurogenin1이 서로 다른 원형기저세포에서 발현되며, 신경전구세포(neural progenitor cells)에서 관찰되는 nestin이 발현된다.²²⁾ 
   지지세포를 특이적으로 확인할 수 있는 방법은 현재까지는 없으며 기저세포에서와 같은 방법으로 제작된 SUS-1, SUS-4 등의 항체를 이용해서 확인할 수 있다. 호흡상피와 같은 상피세포에서 일반적으로 관찰되는 cytokeratin 8과 18도 발현된다. 위에서 기술한 것처럼 여러 가지 종류의 cytochrome P450들, glutathione transferase, phenol sulfotransferase G등의 생변형(biotransformation) 효소가 풍부하다.²³⁾
   상피하층의 기질(lamina propria)에 존재하는 Bowman씨선 세포들도 지지세포 표지자인 SUS-1이나 수평기저세포 표지자인 nestin에 염색되며 해독작용 효소들의 발현에 있어서는 지지세포와 형질상 많은 공통점이 있다. 
   ORN에는 후각수용체가 존재한다. 후각수용체의 종류는 설치류에서 1000개 정도이고 인간에서는 400개에 조금 못 미친다. 후각수용체를 형성하는 유전자군은 전체 게놈유전자의 1%에 달하는 큰 유전자군으로 이전까지 가장 큰 유전자군으로 알려진 면역 유전자군보다 더 큰 부분을 차지하고 있다.²⁴⁾ 후각수용체는 G단백연계수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)의 전형적인 특성인 일곱 개의 세포막 도메인을 가진다. 후각수용체는 ORN외에도 정자(sperm)에도 발현되며 정자의 화학주성(chemotaxis)에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 보인다. 후각수용체는 일반적으로 후각섬모에 존재한다고 알려져 왔으나 축삭에도 분포한다는 것이 최근 밝혀지고 있다.²⁵⁾ 따라서 후각수용체는 단순히 후각물질을 인식하는 기능을 하는데 그치지 않고 후각축삭이 후구까지 이르러 후구내 사구체(glomerulus)에 연결되도록 하는데도 기여를 할 것으로 추정되고 있다.²⁶⁾ 미성숙 ORN은 GAP-43(Growth associated protein of 43-kDa molecular weight)을 발현하지만 ORN 특이 단백인 olfactory marker protein(OMP)은 발현하지 않는다.¹⁷⁾ Neuronal cell adhesion molecule(NCAM), β-tubulin III(Tuj-1), Nerve specific tubulin(NST) 등은 두 유형의 ORN에 모두 발현된다. 
   후각외장세포는 Schwann세포와 별교세포(astrocyte)의 특성을 공유하며 기질내 위치에 따라서 다양한 세포 표지자를 갖는다. Actin결합단백인 caponin은 후각외장세포에만 존재하므로 Schwan세포와 구분이 가능하다.²⁷⁾ 후각신경상피하조직의 후각외장세포에는 Nerve growth factor 수용체(NGFR) p75, Glial fibrillary acidic protein(GFAP), O4, S100β 등이 발현되며 이들은 후구(olfactory bulb)의 후각외장세포에도 분포한다. 한편 Hyaluronic acid의 수용체인 CD44는 기질의 후각외장세포에만 분포하고 β1 integrin의 동종형인 CD29도 강하게 발현된다.²⁸⁾

후각신경계의 손상

   뇌조직의 손상 및 재생에 관한 연구와 비교할 때 후각신경계의 재생에 관한 연구가 갖는 장점은 간단하고 원하는 부위의 손상을 선택적으로 유발시킬 수 있으며 회복이 빠르게 진행된다는 점이다. 후각신경상피의 재생에 대한 이해를 위해서는 후각신경계의 손상이 발생하는 원인에 대한 분석이 필요하다. 임상적으로 후각의 소실을 유발하는 원인은 크게 세 가지로 분류할 수 있다. 첫째, 바이러스 감염에 의한 급성 후각 소실, 둘째, 비부비동염 등의 만성 염증성 질환에 의한 후각 소실, 셋째, 외상에 의한 후각 신경 손상이 이에 해당된다.²⁹⁾ 하지만 이러한 분류가 후각 신경계의 손상이 해부조직학적으로 어느 부위에서 발생한 것인지를 정확하게 설명하지는 못한다. 후각신경 손상의 발생 부위에 따라서 후각 소실은 두 가지로 나눌 수 있다. 첫째, 후각신경상피 혹은 상피하 조직의 구성 세포들에 대한 직접적인 손상과, 둘째, 후각신경 축삭의 변성 및 후구 손상에 의한 신경 변성으로 분류된다. 위에서 분류한 세 가지 주된 임상적인 원인들 중 외상에 의한 후각 신경 손상은 사상판(cribriform plate)에서의 축삭의 절단, 또은 후구 및 후각 신경 자체의 외상이 원인이 된다.¹⁰⁾ 하지만 바이러스 감염이나 만성 염증에 의한 후각 소실의 경우에는 후각신경계의 경로 중에서 어는 세포 혹은 구성 요소의 변성이 원인이 되는지 명확하지 않다. 하지만 인간에서 후각 신경계의 손상 및 재생을 연구하는 것은 여러 가지 제한 점이 있다. 따라서 후각신경계의 손상 및 재생에 대한 연구를 위해서는 유발시키고자 하는 후각 신경 손상의 종류에 따라서 서로 다른 동물 모델의 제작이 필요하다.
   Zinc sulfate(ZnSO₄), Triton X-100, Methyl bromide(MeBr), Sulfur dioxide(SO₂) 등의 동물 비강내 주입 혹은 흡입은 후각신경상피를 구성하는 세포들에 손상을 줌으로써 후각기능의 상실을 유발한다. 이 때 사용되는 후각 독소(olfactory toxin)의 농도에 따라서 가역적 혹은 비가역적인 후각신경상피의 변성이 초래된다. Zinc sulfate는 coagulant로 작용하여 후각신경상피의 손상을 유발하고,³⁰⁾ Methyl bromide의 경우에는 cytochrome P450에 의한 free radical 생성과 이로 인한 세포들의 과산화손상(peroxidative damage)이 기전으로 생각된다.³¹⁾ 이러한 후각독소(olfactotoxin)에 의한 후각소실 동물 모델은 두부외상을 제외한 다른 원인들에 의한 후각소실의 실제 상황을 잘 재현한다고 할 수 있다. 후각독소들은 후각신경상피를 구성하는 ORN, 지지세포, 기저세포, Bowman씨선 등 모든 세포의 손상을 유발한다. 후각독소를 비강내에 용액으로 주입하는 경우에는 비강내의 후각영역 중 일부는 손상을 받지 않기도 하고 일부는 너무 심한 손상을 입어서 회복이 불완전한 경우도 있다. Zinc sulfate나 Triton X-100이 이에 해당된다. 한편 공기오염물질 중 이산화황에 의한 후각손상이 본 연구자의 실험실에서 확인되었다.³²⁾ 이산화황은 비갑개의 내측부(medial) 손상을 주로 유발하며 약 4주 후에는 후각신경상피의 두께, OMP 양성세포의 수, 기저세포에서 PCNA 발현 세포 수 등이 정상으로 회복된다(Fig. 2).³⁾ Methyl bromide의 경우에는 가역적인 손상이 전체적으로 발생하는 것으로 알려져 있고, 특히 많은 수의 기저세포는 보존이 되는 반면, ORN과 지지세포는 대부분의 세포에서 손상이 발생한다. 성숙 ORN은 손상을 받은 지 약 10일 후부터 나타나기 시작하며 8주 정도 뒤에는 거의 완전히 회복된다. 즉 후각신경상피의 두께, 기저세포의 증식속도, 미성숙 대 성숙 ORN세포의 비율, 그리고 cytochrome P450의 발현 양 등이 정상 대조군 수준으로 회복되는 것이 관찰된다. 
   사상판에서 축삭의 절단이나 후구의 제거(bulbectomy)는 후각신경 축삭의 변성을 초래하고 이로 인해서 세포자연사(apoptosis)를 포함한 후각신경상피의 변성이 발생한다. 이 경우 다른 세포들은 대부분 보존이 되는 반면 신경세포의 선택적인 손상이 일어난다. 미성숙 ORN은 아직 축삭이 후구까지 이르지 못한 상태이므로 보존이 된다. 후구를 제거하는 경우에는 5일후에 세포 증식 속도가 절정에 이르게 되고, 특히 원형기저세포들이 빠른 속도로 증식하지만 정상보다 매우 적은 신경세포만 생존하며 대부분이 미성숙 ORN으로 남는다. 이는 후구로부터 전해지는 어떤 인자들의 결핍으로 인해서 신경세포가 성숙단계까지 이르지 못하고 자연사되는 것으로 생각된다.³³⁾ 사상판에서 축삭을 절단하는 경우에는 후각신경상피내 세포의 수는 거의 정상 수준이지만 원형기저세포의 증식속도나 미성숙 ORN의 비율 등은 정상보다 더 높다.³⁴⁾ 비록 후구가 존재하지만 불완전한 신경 재생으로 인해서 완전한 후구의존성 성숙에는 미치지 못하는 것으로 보인다.³⁵⁾ 후각독소에 의한 손상이나 신경절단에 의한 손상 모델 모두에서 후각영역 전체로 볼 때는 회복이 된다고 할 수 있다. 즉 설치류에서 알려진 후각수용체의 영역별분포(zonality)가 손상 후 회복된 후각상피에서도 잘 유지가 되는 것으로 알려져 있다.³⁶⁾ 
   항갑상선 약제로 이용되는 Methimazole은 설치류의 복강내 주입으로 후각 및 미각의 소실을 유발시킨다. 이때 주로 Bowman씨 관세포와 지지세포의 광범위한 손상이 관찰되지만 기저세포는 비교적 잘 유지되는 것이 관찰된다. 복강내 주입 4시간 후면 후각신경상피의 박탈(detachment)이 발생하고 이는 Bowman씨 관세포와 지지세포의 손상에 의한 이차적인 변화로 보인다.³⁷⁾ 또 다른 항갑상선 약제인 Propylthiouracil도 인간과 설치류에서 후각 소실을 유발한다. 주로 후각전구세포의 분화와 생존을 저해하며 Glutathion S-transferase의 발현 및 활성을 억제하는 것이 기전일 것으로 여겨진다.³⁸⁾ 항암제로 사용되는 약제들 중에서는 항-microtubule약제인 vincristine sulfate, vinblastine sulfate, vindesine sulfate, paclitaxel 등이 후각독성이 있으며 paclitaxel이 가장 강하게 후각세포의 세포자연사를 유발한다.³⁹⁾ 

기저세포 증식 및 분화의 조절

   기저세포는 후각신경상피의 재생에서 가장 중심적인 역할을 담당하는 세포로 알려져 있다. 즉, 기저세포 중 일부의 세포가 후각신경상피를 구성하는 세포들로 분화될 수 있는 줄기세포의 역할을 한다고 여겨진다. 설치류의 후각신경상피에서 기저세포는 기저막에 연해서 바깥쪽에 분포한다. 이 기저세포층에는 특징적으로 Proliferating cell nuclear antigen(PCNA) 양성인 세포들이 분포한다.³⁾ 손상이 없는 정상적인 후각신경상피에서 PCNA 양성인 세포들은 대부분 기저세포층에서만 관찰된다. 이는 후각신경상피에서 정상적인 상태에서도 세포 분열이 진행중인 세포들이 기저세포층에 존재하는 것을 의미한다. Sulfur dioxide로 유발된 후각소실 동물 모델에서는 다수의 PCNA 양성인 세포들이 존재하는 것을 관찰할 수 있다. 초기에는 주로 기저세포층에 PCNA 양성인 세포들이 관찰되지만 시간이 지나면서 PCNA 양성 세포들은 후각신경상피 전 층에서 관찰된다. 이는 후각신경상피의 변성이 발생하였을 때 재생과정을 시작시키는 후각신경 전구세포들이 기저세포들 중에 있음을 의미한다.
   설치류에서 기저세포는 수평기저세포와 원형기저세포로 분류될 수 있다. 이 두 종류의 기저세포 중에서 어느 세포가 줄기세포의 역할을 하는 지는 아직 명확하지 않다.²¹⁾ 하지만 최근의 자료들은 원형기저세포가 후각신경줄기세포에 좀 더 가깝다는 결과를 보여준다.⁴⁰⁾ 동물 생체에서 실시된 thymidine을 이용한 세포 증식 연구에 의하면 수평 기저세포는 매우 느리게 세포 분열을 하는 반면, 원형기저세포는 매우 활발하게 세포 분열을 한다. 일반적인 전구세포나 신경 줄기세포에서 발현되는 것으로 알려진 표지자 중 수평기저세포에서 발현된다고 알려진 것은 현재까지는 없다. 비록 mitogen인 EGF의 수용체가 수평기저세포에서 발현되기는 하지만 EGFR은 수평기저세포에서 뿐만아니라, 지지세포, 후각외장세포, 원형기저세포에서도 발현된다.⁴¹⁾ 따라서 수평기저세포는 줄기세포라기 보다는 매우 분화가 잘된 세포로 보여진다. 혹은 줄기세포의 분화를 촉진시키기 위해서 필요한 여러 가지 조절인자를 생성하고 분비하는 역할을 수행할 것으로 여겨진다.
   원형기저세포군은 세포 분화의 여러 단계에 속하는 다양한 세포들을 포함하고 있다. 후각전구세포(olfactory progenitor cell)는 먼저 Mash1 양성 세포인 원형기저세포(transit amplifying cells)로 분화된다.⁴²⁾ 이 세포들은 다시 Neurogenin1 양성인 원형기저세포(immediate neuronal precursors)를 거쳐서 NCAM 양성인 ORN으로 분화하게 된다. 이러한 분화과정에는 여러 조절인자들이 관여한다. Fibroblast growth factor(FGF) family 분자들은 후각신경상피뿐만 아니라 여러 종류의 신경 줄기세포 증식에 중요한 신경형성촉진(proneurogenic) 인자이다.⁴³⁾ 신경형성과정(neurogenesis)을 태아기에 진행되는 일차신경형성(primary neurogenesis)과 성인기에 진행되는 재생신경형성(regenerative neurogenesis)으로 나눌 때 FGF8은 일차신경형성기의 초기 발달 단계에서 높게 발현되는 반면에 발달 과정이 진행될수록 감소한다. 한편 FGF2는 일차신경형성기에는 발현되지 않지만 성체의 성숙된 후각신경상피에서는 높게 발현된다. 생체외(in vitro) 줄기세포 배양에서 FGF8과 FGF2 모두 중요한 역할을 담당하므로 FGF2는 성숙된 후각신경상피에서 줄기세포의 유지에 필수적인 요소로 여겨진다. 하지만 생체외 세포 배양에서 FGF2가 1~2회 정도의 세포 증식만을 유도하는 것을 볼 때 FGF2 자체가 강력한 세포증식인자로 작용하기 보다는 다른 증식 인자의 작용을 준비하는 정도의 역할을 할 것으로 보인다.⁴⁴⁾ 실제 후각신경상피에서 FGF2는 ORN과 지지세포에 존재하고 후각신경상피에서 FGF2의 발현이 RT-PCR에 의해서 밝혀졌다.
   생체외 세포 배양에서 흥미롭게도 FGF2는 후각전구세포가 ORN으로 분화되는 것을 억제한다. 한편 원형기저세포의 증식을 억제하는 여러 억제조절인자들도 존재한다. 즉 성숙 ORN들이 생성됨에 따라서 더 이상의 세포 증식이 필요 없기 때문에 일종의 feedback 억제 신호가 요구된다. 가장 대표적인 인자들로는 Transforming growth factor β(TGFβ) family 분자에 속하는 Bone morphogenetic protein(BMP)들과 Growth and differentiation factor 11(GDF11)이 이에 해당된다. BMP2, BMP4, BMP7이 대표적인 BMP이며 이들은 후각전구세포로부터 Mash1양성 원형기저세포, 다시 Neurogenin1 양성 원형기저세포로 분화되어 증식하는 과정을 억제조절한다(Fig. 3).³⁵⁾⁴⁵⁾ ORN이 생성하는 GDF11은 ORN의 세포사가 발생하여 새로운 세포 증식이 필요할 때까지 immediate neuronal precursor세포의 세포주기를 정지시킨다.⁴⁶⁾ 즉 GDF11은 원형기저세포의 증식을 억제함으로써 후각신경상피 전체의 신경세포 수를 일정하게 유지할 수 있다. 그렇다면 BMP나 GDF11과 같은 억제 조절인자가 존재하는 상태에서 후각신경상피의 재생이 어떻게 진행될 수 있는지에 대한 의문이 생긴다. GDF11은 기저세포의 증식이 활발하여 후각신경상피의 전체 크기가 급격히 커지는 배아의 발생 단계와 출생 후 초기에도 발현된다. 즉 기저세포 증식 억제조절인자들의 작용을 효과적으로 차단하여 발달단계에서 신경세포형성이 가능하도록 하는 길항인자(antagonist)들이 필요하게 된다. GDF11의 길항인자인 Follistatin은 후각신경상피와 상피하조직에 분포하며 후각신경세포형성에 매우 중요한 역할을 담당할 것으로 보인다.⁴⁶⁾ BMP 길항인자인 noggin은 뇌실하영역(subventicular zone)에서 신경줄기세포를 유지하는 역할을 하는 것으로 보이며 후각신경상피에서 BMP의 작용을 억제 할 가능성이 있다.⁴⁷⁾
   원형기저세포의 증식을 유도하는 또 다른 인자로는 Leukemia inhibitory factor(LIF)를 꼽을 수 있다. LIF는 ORN의 최종분화(terminal differentiation)을 억제하는 인자로 알려져 있고 STAT3활성화가 그 작용기전 중 하나이다.⁴⁸⁾ LIF는 배아줄기세포의 totipotentiality를 유지시키는 핵심 물질로 널리 이용되어 왔다. 또한 적은 수의 배아줄기세포를 분주한 상태에서는 LIF가 FGF2 신호전달 경로를 통해서 배아줄기세포를 신경줄기세포로 전환시킬 수 있으며 이는 BMP 신호에 의해서 억제된다는 것이 최근에 밝혀졌다. LIF는 당단백(glycoprotein) 싸이토카인 중 하나로 중추신경계와 말초신경계 모두에서 신경손상 후 발현이 증가된다. 정상적으로 백서의 중추신경계 중 하마(hippocampus)와 후구에서 높게 발현되지만 마우스의 후각신경상피에서는 LIF의 발현이 검출되지 않는다. 하지만 후구를 제거하면 8시간 만에 후각신경상피에서의 발현이 절정에 이르게 되고 1일이 지나고 나면 감소한다. 후구를 제거하는 것과 같은 신경손상이 발생하면 LIF는 손상된 ORN으로부터 부분적으로 생성된다.⁴⁹⁾ 한편 LIF수용체(LIF receptor, LIFR) 역시 후구가 제거되면 원형기저세포에서 발현이 크게 증가되는 것이 관찰된다. LIF-null 마우스를 이용한 실험에서 후구를 제거하면 세포의 증식과 세포사를 통한 세포의 교체 속도가 2일 후부터 감소하지만 후구를 제거하지 않으면 세포의 교체 속도는 정상 마우스와 다르지 않다. 한편, 아데노바이러스를 이용하여 LIF를 정상 마우스의 후각신경상피에 과발현시키면 ORN세포층에서 세포사를 반영하는 TUNEL과 세포증식을 의미하는 BrdU의 발현이 모두 증가된다. 이는 LIF에 의해서 후각신경세포의 세포사가 증가되고 동시에 새로운 신경세포의 형성이 유발됨을 보여준다. 
   그 밖에, TGFβ1과 TGFβ2는 원형기저세포로부터 ORN으로의 분화를 촉진시키는 역할을 한다.⁵⁰⁾ EGF와 TGFα는 혈액내 주입을 하면 후각신경상피의 기저세포를 자극하여 인산화가 일어나도록 하고, 후각신경상피의 화학적 손상 후 피하 주입을 하면 ORN의 재생을 촉진시킨다. 후각신경 절단 후 Nerve growth factor(NGF)를 비강내 주입을 하면 ORN의 생존을 증가시킬 수 있다.⁵¹⁾ Glucocorticoid는 실제로 후각 소실 임상 환자에서 이용되는 유일한 약제이지만 감각신경성(sensorineural) 후각 소실에서 그 효능은 아직 뚜렷하지 않다. Glucocorticoid가 후각신경상피에서 Na+-K+ ATPase의 발현을 증가시키는 것을 볼 때 세포내 이온 환경의 변화가 후각신경 재생에 영향을 미칠 수 있을 것으로 보인다.⁵²⁾ 

신경외 세포들의 증식 및 분화의 조절

   신경외세포(non-neuronal cells)의 증식과 분화에 대한 연구는 ORN에 비해서는 부족한 실정이다. 지지세포와 Bowman씨선 및 관세포들은 신경손상이 없는 정상 상태에서 자가증식(self renewal)이 가능하다. 지지세포를 염색하는 SUS-1과 후각신경 전구세포를 염색하는 nestin이 Bowman씨선 및 관세포에서도 발현되는 것을 보면 지지세포와 Bowman씨선 및 관세포들이 같은 전구세포로부터 분화되었을 가능성을 보여준다.⁵³⁾ 
   Methyl bromide로 후각신경상피에 대한 화학적 손상을 가한 뒤에 후각전구세포로 여겨지는 원형기저세포를 이식하여 후각신경 재생 과정을 관찰한 실험에 의하면 원형기저세포로부터 여러 종류의 후각신경상피세포들로 분화되는 것이 관찰된다. 하지만 각각의 전구세포들은 나름대로 어떤 종류의 세포로 분화될 것인지 이미 결정되어 있는 것으로 보인다. 즉, 한 종류의 전구세포들은 원형기저세포, ORN, 수평기저세포, 지지세포, 미세융모세포로 분화되고, 또 한 종류의 전구세포들은 지지세포와 Bowman씨선 및 관세포로 분화된다. 또 다른 한 종류의 전구세포들은 ORN과 원형기저세포로 분화되지만 어떤 종류의 전구세포들은 지지세포로만 분화된다. 하지만 한 종류의 전구세포로부터 ORN 및 원형기저세포가 Bowman씨선 및 관세포와 함께 분화되는 현상은 관찰되지 않는다.¹⁰⁾²⁰⁾ Mash1 null 마우스에서는 ORN은 없지만 지지세포들은 존재한다.⁴²⁾ 따라서 각 전구세포들로부터 어떤 종류의 세포들이 형성될 것인지는 이미 결정되어 있다고 생각할 수 있고, 신경세포로 분화될 전구세포와 신경외세포로 분화될 전구세포가 독립적으로 존재할 수도 있다.
   후각외장세포는 중추신경계의 별교세포와 말초신경계의 Schwann세포의 특징을 모두 가지고 있으며 후각신경계의 두 영역에 분포한다. 즉 중추신경계 내에서는 후구에, 비강에서는 후각신경상피하조직에 존재한다. 후각외장세포는 신경계의 손상 후 회복과 관련되어 광범위하게 연구가 진행되어왔다.²⁷⁾ 특히 척수손상 동물모델에서 축삭의 재성장(regrowth)을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 후구외장세포가 정상적으로는 후각신경계에서 축삭을 유수화(myelinate)시키지는 않지만 척수 손상된 조직에 이식되는 경우 탈유수화된 축삭을 재유수화시킬 수 있다.⁵⁴⁾ 후각신경상피의 경우 후각신경이 일생 동안 끊임없이 세포자연사와 재생의 과정을 반복하기 때문에 ORN으로부터 후구로 연결되는 축삭의 재성장 역시 지속적으로 필요하며 이를 가능하도록 하는 것이 후각외장세포의 역할이다.⁵⁵⁾ 하지만 현재까지 후각외장세포의 기원에 대한 정보를 줄 만한 연구는 거의 없는 실정이다. 후구외장세포가 위치에 따라서 다양한 세포 표지자를 갖는 것이 연구에 걸림돌 중에 하나이다. 후각전구세포를 in vitro에서 배양하면 후각외장세포와 형태학적을 비슷한 세포로 분화된다는 것이 보고되기는 하였으나 아직 분자생물학적으로 후각외장세포의 기원이 후각신경상피에 존재하는 줄기세포인지 혹은 다른 조직으로부터 기원한 것인지 명확하지는 않다.

결     론

   후각신경상피는 중추신경계이면서 말초에 분포하는 독특한 신경계이다.⁵⁶⁾ 따라서 중추신경계의 발달과 재생을 연구하기 위한 모델로서의 가치가 크다고 할 수 있다. 후각신경계의 발달과 재생과정을 조절하는 분자생물학적 기전을 연구하는 것은 단지 중추신경계의 연구를 위한 간접적인 모델 역할을 하는데 그치지 않을 것이다. 비록 후각이 시각과 청각 등의 감각 기관에 비해서는 인간이 필요로 하는 절실함이라는 면에서는 뒤지지만 인간의 삶의 질과 연관되어서는 매우 중요한 감각이므로 후각 기능의 상실을 치료하여 회복시키려는 노력은 매우 필요하다고 할 것이다. 현재까지 후각신경상피의 줄기세포라고 여겨지는 세포들을 분자생물학적으로 정확하게 규명하지는 못하고 있는 것이 현실이다. 또한 분화된 세포들이 어떤 인자에 의해서 줄기세포로부터 기원하는지도 명확하지 못하다. 수평기저세포에 비해서는 원형기저세포가 후각신경상피의 줄기세포일 가능성은 더욱 크다고 할 수 있다. 하지만 원형기저세포들는 단지 형태학적으로 비슷하게 보일 뿐이며 항원을 정확히 알지 못하는 항체들에 의해서만 확인 될 뿐이므로 추가적인 분자생물학적 규명이 절실하다. 중추신경계의 이상이 아닌 후각신경상피의 손상에 의해서 유발된 후각소실의 경우 후각신경상피의 줄기세포로 여겨지는 기저세포의 생존을 증가시키고, 기저세포로부터 지지세포 혹은 Bowman씨선 및 관세포, ORN 등으로의 분화를 효과적으로 촉진시킬 수 있다면 후각기능의 소실로부터의 회복이 어느 정도 가능할 것으로 기대가 된다. 또한 후각소실 환자에서 어느 세포 혹은 어느 신경경로에서의 손상이 주된 원인인지 밝혀낼 수 있는 방법이 개발된다면 더욱 효과적인 치료가 가능할 것이다. 후각에 대한 지속적인 관심과 연구가 이비인후과 의사들로부터 시작될 필요성이 절실하며 그러한 노력이 치료법의 개발로 발전될 수 있기를 기대해 본다.

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