서     론

   알레르기비염의 유병율은 현재 10~20%로 흔히 관찰되는 질환이다. 흔히 알레르기비염은 일반인들에게 생활에 불편함을 줄 뿐 크게 중요하지 않은 병으로 간주하는 경향이 있으나, 미국에서 한해 알레르기비염으로 인해 발생하는 의료비가 연간 10억 달러에 이르며,¹⁾ 업무나 학업에 지장을 초래하는 경우가 많은 것으로 밝혀졌다.²⁾ 또한 최근 알레르기비염과 천식과의 관계를 밝힌 역학조사에서 알레르기비염환자에서 천식의 유병율이 높고 그 중증도도 더 높은 것으로 나타나고 있어 알레르기비염의 치료가 중요함을 알 수 있다.³⁾
   알레르기비염에 있어 많은 치료법들이 현재까지 개발되었으며 또 현재 연구 중에 있다. 알레르기비염의 치료는 크게 회피요법, 약물치료, 면역치료로 나눌 수 있다. 회피요법은 가장 안전한 치료방법이지만 만족할 만한 결과를 얻기에 역부족이고, 약물요법이 기본적인 치료방법으로 항히스타민제와 스테로이드 비내 주입이 뛰어난 효과를 보이고 있어 비교적 부작용 없이 알레르기비염을 조절하는 치료법으로 쓰이고 있지만 질병의 면역학적인 기전을 되돌리는 근본치료법이라기 보다는 증상을 완화하는 방법이다. 현재 사용되는 면역치료는 항원을 피하주사하여 항원에 대한 면역관용(immunologic tolerance)을 유도하는 근본치료법이지만, 수년간의 치료기간과 고비용, 주사로 주입해야 하고 또한 증상개선율은 높지 않으데 비해 심각한 부작용인 아나필락시스(anaphylaxis)를 유발할 수 있다는 단점이 있다. 하지만 약물치료와는 달리 면역치료는 장기간의 관해(cure)를 유지할 수 있어, 면역치료의 부작용을 줄이고 효율을 높이기 위해 많은 연구가 진행되고 있다. 

면역요법의 현재

용  어
   면역요법을 논할 때 사용되는 용어는 여러 가지가 쓰이고 있어 혼동되는 경우가 있다. '알레르겐 추출물(allergen extract)'은 면역요법에서 쓰이는 항원이 화분(pollen)이나 집먼지 진드기 등 원인 항원물질로부터 추출하여 얻어진 것에서 비롯된 용어이지만 1998년 WHO에서는 면역요법을 통한 알레르기예방효과를 강조한 'allergen vaccine'이라는 용어를 사용하도록 권장하였다.

면역요법의 적응증
   알레르기비염환자에서 면역요법을 고려할 때 Fig. 1과 같은 알고리즘을 통해서 결정을 하게 된다. 우선 skin prick test나 MAST와 같은 알레르겐 특이 IgE 항체와 같은 검사 방법을 통해서 알레르기비염이 확실한지 확인하여야 한다. 알레르기비염환자에서 면역요법의 적응증이 되는 경우는 직업적으로 항원에 노출되는 경우가 아닌 자연적으로 노출되는 항원에 의한 알레르기비염이면서, 그 항원에 특이항체(IgE)가 존재하고, 그에 의해 증상이 유발된 경우에 적응이 된다. 알레르겐 특이 항체가 음성인 경우, 혹은 양성이라도 환자의 병력상 해당 알레르겐에 노출되었을 가능성이 없거나, 해당 알레르겐에 노출되었을 때 증상이 발생하지 않는 등 검사결과와 증상이 일치하지 않는 경우에는 면역요법의 적응증이 아니다. 그리고 면역요법의 적응증이 되는 경우에도 증상의 정도와 이전 치료의 성적 등이 중요하다. 이전의 약물치료에서 효과가 적었거나, 부작용의 우려가 있는 경우, 장기간의 약물치료를 꺼리는 환자의 경우, 알레르기비염과 천식이 동반된 경우, 소아알레르기비염환자에서 천식의 발생을 예방하기 위한 치료방법으로 면역요법이 사용될 수 있다. 또한 의사소통이 잘 되고, 순응도가 좋은 환자를 선택하여야 한다. 의사소통이 어려운 경우 면역요법의 치료 효능을 판정하기 어려우며, 순응도가 떨어지는 환자의 경우 정기적 주사요법 및 추적관찰이 어렵다.

면역요법의 방법

알레르겐의 선택
   면역요법에서 사용될 항원은 환자의 병력, 특이 IgE 항체의 존재, 그리고 실제로 환자에게 노출되어 있는 항원을 바탕으로 선택하게 된다. 

치료 스케줄
   면역요법을 시행할 때에는 알레르겐의 시작 용량과 목표 유지 용량, 그리고 면역요법 계획을 구상하여야 한다.

시작용량
   대개 시작 용량은 유지 용량의 1/1000~1/10000 정도의 용량을 사용하게 되는데, 과민반응의 가능성이 있는 환자에서는 이보다 더 적은 용량으로 시작하는 것이 안전하다. 유지농도는 치료효과를 보일 수 있는 최고 용량을 말하는 것으로 환자마다 적정한 용량이 틀리므로 임상적으로 효과가 나타나는 용량을 결정하여야 한다. 표준화된 알레르겐의 경우 적정한 유지농도에 대한 연구가 이루어져 있지만(Table 1),²⁰⁾ 표준화 되지 않은 알레르겐의 경우에는 환자마다 증상의 호전과 부작용이 없는 적정한 용량을 결정하여야 한다. 유지용량은 알레르겐에 따라 다른데, 집먼지 진드기(house dust mite)의 경우에는 600 AU(allergy unit)을 사용한다. 

치료계획
   유지농도가 결정되면 면역요법의 스케줄을 정하게 되는데 최초 개시 농도는 유지농도의 1000배 혹은 10000배 희석된 농도로 시작하도록 하고 피부반응검사나 과거력상 과민반응이 예상되는 환자에서는 더 희석된 농도로 시작하는 것이 안전하다. 통상적으로 사용되는 스케줄에서는 일주일에 2회에 걸쳐 주사를 하게 되는데 이러한 방법을 사용하게 되면 유지농도에 이르게 되는데 4개월에서 6개월이 소요된다. 여러 단계로 희석된 농도의 백신을 준비하여 한 농도에서 3회 내지 4회 정도 주사 용량을 늘려 주입하고 다음 농도로 이행하게 된다(Table 2). 
   유지농도에 도달하는 기간을 줄이기 위해 과민반응이 적을 것으로 판단되는 환자에서는 24시간 간격으로 증량하여 피하주입하는 modified-rush schedule이나, cluster immunotherapy schedule 등의 rush schedule이 사용되고 있다(Table 3). Cluster immunotherapy schedule은 주 2회 방문으로 매 방문 시에 30분에서 두 시간 간격으로 백신을 2~3회 주입함으로써 4주 내에 유지농도에 도달할 수 있는 장점이 있으나 전신부작용이 발생할 위험이 고식적인 방법에 비해 높은 단점이 있다. 전신부작용을 우려하여 항히스타민제나 전신적 스테로이드를 전처치하는 것은 효과가 적고 오히려 전신적 부작용의 조기 징후들을 차단하여 전신적 부작용의 발생을 인지하는 것을 지연시킬 수 있어, rush schedule을 따르는 환자 외에는 일상적으로 사용하지 않는 것이 좋다.
   치료계획단계에서 설정한 목표 유지농도에 이르기 전에 전신적 부작용이 발생한 경우에는 부작용이 발생하지 않은 최대 농도에서 증상호전이 있다면 그 용량으로 면역요법을 지속할 수 있다. 면역요법을 진행 중 스케줄대로 주사를 맞지 못하는 경우에는 그 간격이 길 경우에 용량을 늘리지 않고 유지하거나 줄여서 투여하는 것이 안전하다. 또한 주변환경에 알레르겐이 많아지는 시기에도 용량을 줄여주는 것이 안전하다.
   유지농도에 이르게 되면 증상의 호전이 지속되는 한 2~4주 간격으로 유지요법을 하게 된다. 대개 유지농도에 이른 후 1년 이내에 임상적으로 증상의 호전을 관찰할 수 있다. 증상이 호전되지 않는 경우에는 그 원인을 분석하여야 한다. 고려하여야 할 사항으로는 다음과 같다. 
   ① 증상을 유발하는 다른 중요한 알레르겐의 존재
   ② 환경에서 알레르겐의 증가
   ③ 원인 항원 제공인자가 제거되지 않았을 때(애완동물 등)
   ④ 비특이적 자극인자(흡연 등)
   ⑤ 진단의 오류
   원인을 찾지 못한 경우에는 면역요법의 방법을 변경하거나 다른 치료방법을 고려해 보아야겠다.
   유지농도로 치료를 진행하는 기간 동안 면역요법의 효능을 평가하고, 부작용의 발생여부를 확인하며, 면역요법의 치료를 지속할지 중단할지를 결정하기 위해서 6개월~1년에 한 번씩 외래에서 환자를 재평가하게 된다. 면역요법을 시행하여 효과가 있는 경우 3~5년 정도 치료를 지속한 후 면역요법을 중단하는 것을 고려해 볼 수 있는데, 면역요법 종료 후 알레르기 비염의 증상 개선의 지속 정도는 개인마다 다르다. 한 연구 결과에 의하면 grass pollen 알레르기비염에 대하여 3~4년간 성공적으로 면역요법을 시행한 후 면역요법을 중단해도 증상점수와 약물투여빈도의 개선이 지속되는 것을 관찰할 수 있었지만⁴⁾ 다른 알레르겐에 대한 면역요법에 경우 치료 중단 후의 증상의 개선이 지속되는지는 명확히 밝혀지지 않았다.

면역요법으로 인한 면역학적 변화
   면역요법은 1911년 Noon 등에 의해서 처음으로 시도된 이후 여러 가지 알레르기 질환에서 치료법으로 이용되고 있다. 최근 들어 IgE-mediated immune reaction에 대한 정보의 축적과, 특이 항원의 동정, 그리고 알레르겐 추출물의 표준화에 의해 면역요법의 기전에 대한 연구가 많이 진행되면서 면역요법에 대한 지식이 많이 축적되었다. 

T-lymphocyte response
   면역요법에 의해서 일어나는 면역학적 변화는 복잡하다. 알레르기반응에 관여하는 T 세포는 TH₂CD4⁺로 알레르기비염의 후기반응에서 비강점막에 나타난다. TH2CD4+가 활성화되면 IL-4, IL-13, IL-5 등을 생산하여 이들 싸이토카인들에 의해서 알레르기 반응이 나타나게 된다. TH₁CD4⁺가 활성화되면 IFN-γ와 IL-2를 생산하지만 IL-4, IL-5 등은 생산하지 않는다. 알레르겐에 노출되었을 때 TH1 면역반응이 일어날지 TH2 면역반응이 일어날지를 결정하는 요소는 알레르겐의 투여경로와 투여되는 알레르겐의 용량이다. 알레르겐을 고용량으로 투여시 TH1 반응을 유발하는 것으로 알려져 있다.⁵⁾ 또한 면역반응에 관여하는 항원제공세포(antigen presenting cell)에 의해서도 결정된다. 수지상세포(dendritic cell, DC) 중 DC1과 DC2는 각각 TH1과 TH2 반응을 유발하는 것으로 알려져 있다. DC2 유형의 수지상 세포들이 알레르기 질환을 앓고 있는 환자들에게서 발견되는데, DC2가 TH2 반응을 유도하는 데에는 IL-12 발현의 감소가 관계되는 것이 밝혀졌다.⁶⁾ 면역요법을 시행하면 알레르겐에 대한 TH₂CD4⁺반응이 감소하고 TH₁CD4⁺반응이 증가하고,⁷⁾⁸⁾ 여기에는 IL-12의 증가가 관여하는 것으로 알려져 있다. 그러나, in vitro 실험과 초기 임상실험에서 보고된 이러한 현상이 다른 임상실험에서 재현되지 않는 경우가 많이 보고되어 TH1/TH2 shift가 면역요법에서 효과를 나타내는 근본기전이 아닐 가능성도 있다.⁹⁾
   면역요법에서 면역관용을 유도하는데 IL-10이 중요한 역할을 한다.¹⁰⁾ T cell로부터 생산되는 IL-10과 TGF-β가 TH2의 증식반응과 싸이토카인의 생산을 억제한다. IL-10과 TGF-β는 semirush 면역요법 프로토콜을 적용했을 경우 약 7일경부터 생성되기 시작하는데, 주로 CD4⁺CD25⁺ T cell로부터 생산된다(Fig. 2).¹¹⁾ IL-10은 이외에도 TH1, TH2, Treg cell, B cell, 단핵세포, 대식세포, 수지상세포, 비만세포, 호산구 등으로부터 생산된다. IL-10은 면역요법을 통한 면역관용을 매개하는데 중요한 역할을 하는 결과들을 유도한다(Fig. 3). IL-10은 IL-4의 자극에 의한 B-cell의 IgE 생산을 억제하고, IgG4의 생산을 유도하며, IgE에 의한 비만세포 자극을 억제한다. 또한 호산구의 싸이토카인 분비 및 호산구의 생존을 억제하고, T cell에서 IL-5와 같은 알레르기 유발성 싸이토카인의 생성을 억제한다.⁸⁾ 마우스 천식 모델을 이용한 실험을 통해서 면역요법을 시행하면 기도내 호산구증다증과 기도과민반응이 감소하고, 이는 TH2 싸이토카인 생산의 감소, 기관폐포세척액 내 IL-5/IL-10 비율의 감소와 일치하는 소견이 관찰된다. IL-10수용체에 대한 단일항체 를 투여하면 면역치료의 효과가 억제됨이 관찰되는데 이는 면역치료에서 IL-10의 역할이 필수적임을 의미한다.¹²⁾

항체 반응의 변화(Changes in antibody response)
   면역요법을 시행하면 IgE 항체가 증가한 후 서서히 감소한다. 하지만 면역요법 시행 전보다는 여전히 높은 수치를 보이게 된다. IgE 항체의 감소와 증상 개선은 무관한 것으로 밝혀졌다. 화분을 이용한 면역요법의 연구결과 면역요법을 실시하였을 때 혈중 IgE의 농도에는 큰 변화가 없고, 화분이 많아지는 계절에 IgE의 증가가 감소한다.¹³⁾¹⁴⁾ 면역요법은 IgE의 감소와는 무관하고 주로 차단 항체(blocking antibody)라 불리는 IgG1, IgG4 그리고 IgA의 증가와 관련이 있다. 면역요법을 시작한 후 60일 이내에 IgG4의 증가가 관찰되는데, IgG4는 염증반응을 일으키지 않는다. IgG 항체는 IgE와 경쟁적으로 알레르겐에 결합하여 IgE-알레르겐 결합체가 비만세포, 호염기구, 기타 IgE 수용체 발현세포들에 결합하는 것을 억제함으로써 호염기구로부터 히스타민이 분비되는 것을 억제하고 항원 특이 T cell 반응을 억제한다. IgG의 또다른 항염증 작용은 FcγRIIb 수용체와 FcγRI IgE 수용체의 응집현상을 통해 일어난다. FcγRIIb 수용체는 ITIM(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)를 가지고 있는데 FcγRI-associated kinase에 의해 인산화되면 세포내 phosphatase와 결합하여 세포내 FcγRI 신호전달과정을 억제하는 것으로 알려졌다.¹⁵⁾
면역요법은 차단항체의 농도를 증가시킬 뿐만 아니라 그 특성을 조절함으로써 작용하게 된다. 면역요법을 시행하면 혈중 차단항체의 농도가 증가하기 이전에 증상의 개선이 나타나고, 면역요법을 중단하여 혈중 IgG 농도가 면역요법 시행 이전보다 더 감소한 경우에도 임상적으로 증상호전이 지속되는 것을 관찰할 수 있다. 이렇게 혈중 IgG 농도와 면역요법에 의한 증상의 호전 정도가 일치하지 않는데, 이는 알레르겐에 대한 특이 IgG 항체의 친화도와 특이도가 증가하기 때문이다.¹⁶⁾ 따라서 면역요법에 의한 IgG 항체의 역가만으로는 면역요법의 증상호전의 정도와 기간을 예측할 수는 없다.

면역요법의 평가
   면역요법의 효능을 평가할 때에는 증상과 투약점수, 유발반응검사, 세포 표지자와 싸이토카인의 면역학적 변화를 토대로 이루어진다. 그러나 면역요법의 효능을 평가하기 위해 정기적으로 피부단자 검사나 MAST 등을 재평가하는 것은 효과적이지 않다. 이는 이들 검사들이 면역요법 시행 후 증상의 호전을 제대로 반영하지 못하기 때문이다. 통상적으로 증상점수와 투약횟수의 변화, 그리고 질병관련 삶의 질의 변화를 측정함으로써 면역요법의 효능을 평가할 수 있다. 알레르기비염의 치료에 있어서 면역요법의 효능은 다변분석(meta-analysis)을 통해서 입증이 되었고, 면역요법을 종료한 후에도 증상의 개선이 지속될 수 있다.¹⁷⁾ 현재까지 효과가 입증된 원인항원으로는 화분, 곰팡이, 동물항원, 집먼지진드기와 같은 절지동물, 바퀴벌레와 같은 곤충 등이 있다.

부작용과 예방책
   면역요법 시행 시 전신적 부작용은 약 0.5~7% 정도에서 보이는데, 40년간의 면역요법의 결과를 분석한 연구에서 40례의 사망사고가 보고되어 면역요법의 심각한 부작용은 드물지만 발생할 수 있다는 것을 명심해야 한다.¹⁸⁾ 심각한 전신적 부작용을 보일 수 있는 위험요인은 1) 현재 신체 조건이 전신부작용이 발생하였을 때 생존할 가능성이 낮은 경우(급성심근경색, 심부전, 신부전, COPD, 악성고혈압 등), 2) 폐기능이 저하된 환자의 경우, 3) 조절되지 않는 천식환자, 4) β-adrenergic blocker를 사용중인 환자 등으로 면역요법의 상대적 금기에 해당된다. 문헌상에 보고된 아나필락시스는 대개 면역요법을 시행 후 20~30분 이내에 발생하는 것으로 알려져 있으나 30분에서 6시간 사이에 발생하는 경우도 약 30% 정도에서 있음을 알아야 한다. 따라서 면역요법을 시행한 후 최소한 30분간 환자를 주의 깊게 관찰하여야 하며, 전신적 부작용이 나타날 수 있는 고위험군 환자, 이전에 전신적 부작용의 병력이 있는 환자의 경우에는 전신적 부작용이 지연되어 나타날 가능성을 염두에 두어야 한다. β-adrenergic blocker를 사용하는 환자의 경우에는 전신적 부작용이 발생하였을 때 epinephrine 처치의 반응이 떨어지게 된다. 면역요법을 할 때 아나필락시스의 위험을 줄이기 위해서는 1) 면역요법 시행 전에 환자의 일반적인 건강 상태를 살펴야 하고, 2) 아나필락시스가 나타났던 환자가 면역요법을 계속 시행하여야 할 때에는 백신의 용량과 빈도를 자주 조절해 주어야 한다. 3) 과거력상 과민반응의 과거력이 있거나 특이 IgE 항체가 높게 나타난 환자의 경우에는 최초 면역요법 개시 용량을 줄여 투여하는 것이 안전하다. 4) 면역주사를 맞은 후에 30분 이상 이상반응의 유무를 면밀히 관찰하여야 하며, 5) 시술 중에 수시로 환자의 병록번호, 이름 등을 확인하여 환자에게 잘못된 용량의 백신이 투여되지 않도록 한다. 6) 정해진 스케줄대로 면역요법을 시행하지 못하고 장시간 중단되었던 경우나 백신을 새로 준비한 경우에는 용량을 조절할 필요가 있다는 사실을 주지하여야 한다. 7) 아나필락시스가 발생하였을 때 즉각적인 조치를 할 수 있도록 적절한 장비와 약품이 비치된 상태에서 면역요법을 실시한다. 

면역요법에서 알레르겐의 선택
   면역요법을 시행함에 있어 알레르기 양성반응을 보이는 모든 알레르겐에 대하여 면역요법을 실시할 수는 없다. 특이 항체 양성을 보이는 모든 알레르겐을 이용하여 면역요법을 시행할 경우, 증상을 유발하는 실제 원인 항원의 농도가 떨어져 그 효능이 감소하게 된다. 면역요법을 시행할 때 어떤 알레르겐을 이용할 것인가를 결정하는 것이 중요하다. 특이 IgE 항체 양성인 알레르겐 중에서 주위 환경에서 흔히 노출되는 것이면서 환자의 병력상 가능성이 높은 것을 선정한다. 면역요법을 고려하는 모든 환자에서 피부단자검사를 실시하여야 한다. 피부검사는 특이 IgE 항체의 존재유무를 알 수 있을 뿐만 아니라 면역요법의 개시용량을 결정하는데 도움이 된다. 특이 IgE 항체를 검사하는데 피부반응검사가 RAST나 MAST와 같은 생체외 검사보다 민감도가 더 높다.¹⁹⁾²⁰⁾
   두 가지 이상의 알레르겐에 대하여 면역 요법을 시행할 때에는 알레르겐 혼합물을 이용하게 되는데, 이 때에는 알레르겐 상호간의 교차반응, 혼합물 내에서의 각각의 용량, 그리고 단백분해 효소에 의한 알레르겐의 분해 가능성을 고려하여야 한다.²¹⁾ 여러 가지 화분에 대해 알레르기 반응을 보이는 환자에서 화분 상호간에 교차 반응이 있다면, 강한 알레르기 반응을 보이는 하나의 화분을 이용한 면역요법 만으로도 충분한 효과를 얻을 수 있다. 알레르겐 혼합물을 이용할 경우 유지용량이 충분치 않을 경우 면역요법의 효과가 감소하므로 각각의 알레르겐의 용량이 충분한 지 고려하여 혼합물을 제작하여야 한다. 알레르겐 백신은 다양한 단백과 당단백이 혼합된 추출물로 다른 알레르겐에 대한 단백분해효소를 포함하는 경우가 있다. 절지류(집먼지 진드기), 곰팡이류, 곤충류(바퀴벌레) 등으로부터 얻어진 알레르겐 백신이 대표적이다. 화분이나 잡초 등으로부터 얻어진 알레르겐 백신은 상대적으로 단백분해성분이 적은 것으로 알려져 있다. 이러한 변성의 가능성 때문에 알레르겐 백신은 4℃에서 원액으로 냉장보관하도록 하고 필요한 만큼 그 때 그 때 원액을 희석하여 만들어 사용하는 것이 좋다. 

투여방식에 따른 효능
   면역요법을 시행하는 통상적인 방법은 알레르겐을 피하주사를 통해 주입하는 방법이다. 지난 20여년간 주사를 자주 맞는 번거로움과 불편함을 해소하기 위해 다른 경로를 통한 알레르겐의 투여가 시도되어 왔다. 대표적인 방법이 설하투여(sublingual immunotherapy, SLIT)와 경구투여, 비내투여이다. 수액, 분말, 정제 등 여러 가지 제형의 백신이 제작되었는데, 현재 유럽지역에서 일부 사용되고 있고 미국에서는 아직 FDA 승인이 된 제품이 없다. 대체 경로를 통한 면역요법의 치료성적에 대해서는 여러 보고가 있다.

SLIT
   SLIT에서 나타나는 치료효과의 기전은 고식적 피하주입법(SCIT)과 같을 것으로 생각되나 고식적 피하주입법에서 밝혀진 특이 IgG, IgG4 항체의 증가나, Th2/Th1 전환은 일관되게 나타나지 않았다.²²⁾²³⁾ 알레르기비염환자에서 SLIT을 하였을 때 알레르겐 투여용량에 따라 증상호전에 차이가 있으며, 화분증이 있는 환자에서 증상이 나타나는 계절에 특이 IgE의 증가가 억제됨을 보고하였다. 그러나 IgG4의 증가는 관찰되지 않아 SLIT이 전신적인 면역관용 보다는 국소 면역관용을 유도하여 효과를 나타낼 가능성, 즉 SCIT과는 면역학적으로 다른 기전이 있을 가능성이 제시되었다.²⁴⁾ 설하투여시 알레르겐은 타액에 의해 분해되지 않고 투여 후 48시간 후에도 설하점막에서 관찰되어서 SLIT 백신의 안정성이 있음이 보고되었다.²⁵⁾
   SLIT은 일반적으로 고식적인 피하주입법에서 사용되는 알레르겐의 양보다 많은 양의 알레르겐이 필요하다. 하지만 적정한 누적용량은 정해진 바가 없고 통상 50배에서 100배정도의 용량을 사용한다. 
   2001년 ARIA에서 제시한 SLIT의 적응증은 다음과 같다.
   ① 화분, 집먼지 진드기에 의한 알레르기비염, 결막염, 기관지 천식
   ② 통상적인 약물치료에 충분히 반응하지 않는 환자
   ③ 피하주사법을 이용한 면역요법에서 전신부작용의 경험이 있는 환자
   ④ 순응도가 떨어지거나, 피하주사법을 거부하는 환자
   SLIT의 효과는 성인에서는 입증이 되었으나 소아에서는 아직 입증되지 않았고 또한 SLIT의 적절한 치료기간에 대해서는 일치된 의견이 없다. 많은 연구들이 일년 미만의 치료기간을 가지고 치료효과를 판정하였으나, 최소한 2년 이상의 치료기간이 필요하다는 연구결과들도 제시되고 있다.²⁶⁾²⁷⁾ 또한 SLIT과 피하주사법의 치료 성적을 비교 분석한 연구가 없어 SLIT의 장단점에 대한 연구는 앞으로 시행되어야 한다.

경구투여 면역요법
   경구투여 면역요법의 치료결과에 대해서는 아직 논란이 있다. 알레르기비염 동물모델에서 경구투여 면역요법을 시행하면 비폐색의 증상은 호전되었으나 재채기, 특이 IgE 항체의 감소는 관찰할 수 없음을 보고하고 경구투여 면역요법의 효과가 국소비강점막의 염증매개물질에 대한 반응성의 감소를 통해 나타나는 것으로 추정하였다.²⁸⁾ 경구 투여에 따른 구강과 위장관의 부작용 문제와, 피하주사용량의 200배 정도의 용량이 필요하여 비용 등의 문제로 현재 임상적으로 이용되지 못하고 연구단계이다. 

비내면역요법
   비내면역요법은 화분, 집먼지진드기 등 여러 알레르겐에서 그 치료효과가 입증되었다.²⁹⁾³⁰⁾ 대개 분말의 형태로 투여하며 액상 백신의 경우에는 국소 부작용으로 인해 사용이 제한적이다. 투여 후 약 15~30분 후에 혈중에서 알레르겐이 검출되며, 2~3시간 후에 최고치에 이른다. 알레르기비염환자에서 알레르겐을 비내투여 시 알레르겐이 비강으로부터 30분내에 인두로 이동함을 관찰하고 비내면역요법에서 위장관을 통한 알레르겐의 흡수가 중요한 역할을 할 것으로 보고하였다.³¹⁾ ARIA 그룹에서 제시한 비내 면역요법의 적응증은 SLIT과 유사하다. 

저용량 면역요법(low dose immunotherapy)
   저용량 면역요법은 그 효과가 없음이 인정되어 권장되지 않는다.³²⁾

면역요법의 미래

   앞서 언급한 바와 같이 고식적인 면역요법은 그 임상 효과가 입증되었지만 국소 및 전신부작용의 위험이 있고 장기간의 치료기간이 필요하며, 치료종료 후 재발의 문제, 피하주사에 따르는 불편함 등의 제한이 따른다. 이러한 문제점들을 극복하고 좀더 효율적이고, 편하고, 안전한 면역요법에 대한 연구가 이루어 지고 있다. 또한 경구투여, 설하투여, 비내 투여의 치료 효과 및 안전성에 대한 연구가 진행되고 있다. 그리고 면역능은 있지만 알레르기증상을 유발하지는 않는 생합성 펩타이드를 이용한 면역요법에 대한 연구가 이루어지고 있다.³³⁾

Hypoallergenic allergen
   면역성을 높이고 알레르기 반응성을 줄이는 hypoallergenic allergen을 만들려는 여러 가지 시도가 있어왔다. 알레르겐에 mineral oil, alum precipitation, urea denaturation, polyethylene glycol을 conjugation 하는 방법으로 시작되어, 알레르겐을 알데하이드로 처리하여 IgE binding capacity를 낮춘 알레르겐을 만드는 방법이 개발되었다. 그러나 알레르겐의 chemical modification은 B cell epitope를 완전히 파괴할 수 없어 부작용의 위험이 잔존하고 T cell epitope의 일부가 파괴되어 면역원성이 감소하는 문제점이 있다.

Recombinant peptide
   최근 유전자재조합기술을 응용하여 알레르겐 재조합을 위한 시도가 이루어 지고 있다. 알레르겐이 encoding 된 DNA를 template로 bacteria, yeast 등의 숙주세포에 이식하여 유전자 재조합 알레르겐을 제조할 수 있다. 현재 birch pollen(Bet v 1),³⁴⁾ recombinant Der f2 등이 개발되어 거의 임상 사용단계에 와 있다. 이러한 재조합 알레르겐은 아나필락시스 같은 전신성 부작용을 줄이고 고농도의 알레르겐을 부작용 없이 횟수를 줄여 투여할 수 있는 장점이 있는 반면, 일반적인 자연산 알레르겐과 구조적으로 차이가 있어 자연산 알레르겐에 비해 효과가 적을 수도 있어 주의를 요한다. 또한 이를 응용하여 T cell epitope만을 재조합하고, B cell epitope를 제거하거나 point mutation시키는 방법이 가능하게 되었다. 최근 mugwort pollen의 T cell epitope를 이용한 알레르겐 특이 면역치료가 알레르기 환자에서 시도되어 효과가 입증된 보고가 있다. 

DNA vaccine
   알레르겐 단백을 encoding한 plasmid DNA(pDNA)를 주사하는 방법이 연구되고 있다. DNA 백신의 경우 알레르겐의 cDNA sequence를 플라즈미드에 이입한 후 이를 생체 내로 주사하여 cDNA가 숙주의 염색체에 들어가서 숙주세포내로 알레르겐 펩타이드를 생성하게 된다. 이들은 외부에서 들어온 알레르겐과는 달리 MHC class I molecule을 통해 CD8+ T 림프구에 전달되어 면역반응의 억제가 유도된다. DNA 백신은 단백질에 비해 자주 주사할 필요가 없고 강력한 Th1 response를 일으키는 장점이 있으나 아직 인체에서 실행한 보고는 없다.

Adjuvant
   저 용량의 알레르겐으로 부작용을 최소화 하면서 면역원성을 향상시키기 위해 adjuvant를 사용할 수 있다. 최근 몇 가지 새로운 adjuvant가 개발 연구되고 있다. Immunostimulatory DNA sequence(ISS)가 갖고 있는 CpG motifs는 강력한 Th1 response를 유도한다. 최근에는 이를 바탕으로 CpG와 항원을 결합시킨 conjugate protein을 이용한 면역치료에 대한 연구가 활발히 진행되고 있고 일부 상용화된 제품도 나오고 있다(Fig. 4).³⁵⁾ ISS가 항원제공세포를 TLR9을 통해서 자극하면 IL-12형성이 증가되어 Th0 cell을 Th1 cell로 분화시키는 특징이 있다. 특히 알레르겐과 ISS를 같이 결합하여 주입시키면 같은 항원제공세포에 작용하여 Th1 반응이 더욱 강하게 나타난다. 최근에 Amb a1-ISS-ODN conjugate(AIC)를 이용한 phase I, II 임상실험에서 알레르기 비염 환자에서 AIC를 이용한 면역치료를 한 결과는 Amb a1에 대한 IgE 항체 역가는 음성 대조군과 비슷하고, IgG 항체 역가는 1년간 알레르겐으로 면역요법을 시행환 양성 대조군과 비슷하여 안전하고 효과적인 결과를 보고한 바 있다.³⁶⁾ 또한 Amb a1-ISS-ODN conjugate를 이용한 phase I 임상실험에서 Th1 반응을 안전하게 장기간 유도됨이 보고되었다. 이 연구의 제한사항으로는 ISS와 결합시킨 알레르겐이 하나 뿐이라 해당 알레르겐에 대한 알레르기 반응은 감소하지만 다른 알레르겐에 대한 알레르기 반응을 억제하지는 못할 것이다. 현재까지 밝혀진 연구결과에 따르면 ISS-allergen conjugate을 이용한 면역요법이 ISS와 알레르겐을 단순혼합하여 면역요법을 시행하였을 때보다 효과적이지만, ISS와 다수의 알레르겐을 동시에 혼합하여 면역요법을 시행하는 경우의 효과에 대한 연구는 없는 실정이다. 그리고 ISS 단독 투여의 경우에는 이에 따른 부작용이 있어서 사용의 제한적이기 때문에 여러가지 항원에 감작된 경우에 ISS와 단일항원의 conjugate가 효과를 보일 수 있는 지에 대한 실험은 흥미있을 것으로 판단된다.

새로운 면역치료제(immunomodulatory treatment) 
   알레르기질환의 면역학적 기전이 밝혀짐에 따라 이를 표적으로 하는 면역치료가 연구되고 있다.

항 IgE 항체
   항 IgE 항체를 이용한 알레르기질환의 치료가 임상적으로 효능이 입증되기 시작하고 있는데,³⁷⁾ 항 IgE 항체의 작용기전은 혈청 내 free form의 IgE와 결합하여 이를 유의하게 감소시키고 비만세포나 호염기구 표면에 IgE가 결합하는 것을 방해한다. 항 IgE 항체를 알레르기비염 환자에 투여하면 DC1, DC2, 호염기구에서의 FcεRI 발현이 현저히 억제되었고, 이는 혈중 유리 IgE 농도의 감소와 연관되었음을 보고되었다.³⁸⁾ 이런 효과는 투여 후 일주일 이내에 나타남이 관찰되었다.³⁹⁾ 알레르기비염환자에서 항 IgE 항체치료를 통해 증상의 호전과 함께 혈중과 비강조직내에서 호산구가 유의하게 감소하며 이는 혈중 유리 IgE의 농도와 연관됨을 보고하였다.⁴⁰⁾ 이를 활용하여 rapid rush schedule을 적용한 면역요법을 시행할 때에 anti IgE monoclonal Ab(omalizumab)를 전처치함으로써 전신적 부작용의 발생을 줄일 수 있을 것으로 생각된다. 또한 중증 천식환자와 같은 면역요법의 금기증이 있는 경우에서 omalizumab를 전처치하였을 때 면역요법을 안전하게 시행할 수 있을 것인가에 대한 연구가 이루어져야 할 것이다.

T 림프구를 목표로 하는 치료법
   T 림프구를 표적으로 하는 여러 면역치료가 시도되고 있는데(Fig. 5), 항 CD11a항체, 수용성 IL-4 수용체, 항 IL-5 항체를 이용한 치료는 환자를 대상으로 한 임상연구가 시도된 바 있으나 장기적 효과나 안정성이 대한 좀 더 많은 연구가 필요하다.^41)42)43) 

기  타
   마우스를 이용한 동물모델에서 바이러스 벡터를 이용하여 호박에 진드기 항원을 이식하여 재조합 알레르겐백신(recombinant allergen vaccine)을 경구 투여함으로써 특이 IgE항체의 감소와 기도 염증반응의 감소를 보고하여 유전자재조합을 이용한 고농도 알레르겐 식이요법을 통한 알레르기비염의 치료의 새로운 가능성을 제시하였다.⁴⁴⁾

결     론

   알레르겐 면역요법은 알레르기 질환을 근본적으로 치료할 수 있는 유일한 치료방법으로 알레르겐 면역요법의 부작용을 줄이고 효과를 극대화하기 위한 많은 연구가 진행되고 있다. 또한 알레르기 질환의 면역 반응기전을 표적으로 하는 다방면의 면역조절치료법(immunomodulatory treatment)이 연구되고 있으며, 이 방법들이 임상에 도입되기 위해서는 효능과 안정성을 입증하기 위한 다단계 연구가 필요하다.

1. Ray NF, Baraniuk JN, Thamer M, Rinehart CS, Gergen PJ, Kaliner M, et al. Direct expenditures for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis in 1996, including the contributations of related airway illness. J Allergy Clin Immunol 1999;103:401-7.

2. Ross RN. The costs of allergic rhinitis. Am J Manag Care 1996;2:285-90.

3. Togias A. Rhinitis and asthma: Evidence for respiratory system integration. J Allergy Clin Immunol 2003;111:1171-83.

4. Durham SR, Walker SM, Varga EM, Jacobson MR, O'Brien F, Noble W, et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999;341:468-75.

5. Secrist H, DeKruyff RH, Umetsu DT. Interleukin 4 production by CD4+ T cells from allergic individuals is modulated by antigen concentration and antigen-presenting cell type. J Exp Med 1995;181:1081-9.

6. Reider N, Reider D, Ebner S, Holzmann S, Herold M, Fritsch P, et al. Dendritic cells contribute to the development of atopy by an insufficieny in IL-12 production. J Allergy Clin Immunol 2002;109:89-95.

7. Ebner C, Siemann U, Bohle B, Willheim M, Wiedermann U, Schenk S, et al. Immunological changes during specific immunotherapy of grass pollen allergy: Reduced lymphoproliferative responses to allergen and shift from TH2 to TH1 in T-cell clones specific for Ph1 p 1, a major grass pollen allergen. Clin Exp Allergy 1997;27:1007-15.

8. Secrist H, Chelen CJ, Wen Y, Marshall JD, Umetsu DT. Allergen immunotherapy decreases interleukin 4 production in CD4+ T cells from allergic individuals. J Exp Med 1993;178:2123-30.

9. Till SJ, Francis JN, Nouri-Aria K, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1025-34.

10. Akdis CA, Blesken T, Akdis M, Wuthrich B, Blaser K. Role of interleukin 10 in spe-cific immunotherapy. J Clin Invest 1998;102:98-106.

11. Francis JN, Till SJ, Durham SR. Induction of IL-10+CD4+CD25+ T cells by grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003;111:1255-61.

12. Vissers JL, van Esch BC, Hofman GA, Kapsenberg ML, Weller FR, van Oosterhout AJ. Allergen immunotherapy induces a suppressive memory response mediated by IL-10 in a mouse asthma model. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1204-10.

13. Gehlhar K, Schlaak M, Becker W, Bufe A. Monitoring allergen immunotherapy of pollen-allergic patients: The ratio of allergen-specific IgG4 to IgG1 correlates with clinical outcome. Clin Exp Allergy 1999;29:497-506.

14. Lichtenstein LM, Ishizaka K, Norman PS, Sobotka AK, Hill BM. IgE antibody measurements in ragweed hay fever. Relationship to clinical severity and the results of immunotherapy. J Clin Invest 1973;52:472-82.

15. Malbec O, Fong DC, Turner M, Tybulewicz VL, Cambier JC, Fridman WH, et al. Fc epsilon receptor I-associated lyn-dependent phosphorylation of Fc gamma receptor IIB during negative regulation of mast cell activation. J Immunol 1998;160:1647-58.

16. Kolbe L, Heusser CH, Kolsch E. Isotype-associated recognition of allergen epitopes and its modulation by antigen dose. Immunology 1995;84:285-9.

17. Des Roches A, Paradis L, Knani J, Hejjaoui A, Dhivert H, Chanez P, et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. V. Duration of the efficacy of immunotherapy after its cessation. Allergy 1996;51:430-3.

18. Lockey RF, Benedict LM, Turkeltaub PC, Bukantz SC. Fatalities from immunotherapy (IT) and skin testing (ST). J Allergy Clin Immunol 1987;79:660-77.

19. Wood RA, Phipatanakul W, Hamilton RG, Eggleston PA. A comparison of skin prick tests, intradermal skin tests, and RASTs in the diagnosis of cat allergy. J Allergy Clin Immunol 1999;103:773-9.

20. Berg TL, Johansson SG. Allergy diagnosis with the radioallergosorbent test: A comparison with the results of skin and provocation tests in an unselected group of children with asthma and hay fever. J Allergy Clin Immunol 1974;54:209-21.

21. Joint Task Force on Practice Parameters. Allergen immunotherapy: A practice parameter. American academy of allergy, asthma and immunology. American college of allergy, asthma and immunology. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90: 1-40.

22. Rolinck-Werninghaus C, Kopp M, Liebke C, Lange J, Wahn U, Niggemann B. Lack of detectable alterations in immune responses during sublingual immunotherapy in children with seasonal allergic rhinoconjunctivitis to grass pollen. Int Arch Allergy Immunol 2005;136:134-41.

23. Fanta C, Bohle B, Hirt W, Siemann U, Horak F, Kraft D, et al. Systemic immunological changes induced by administration of grass pollen allergens via the oral mucosa during sublingual immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol 1999;120:218-24.

24. Marcucci F, Sensi L, Di Cara G, Incorvaia C, Frati F. Dose dependence of immunological response to sublingual immunotherapy. Allergy 2005;60:952-6.

25. Bagnasco M, Mariani G, Passalacqua G, Motta C, Bartolomei M, Falagiani P, et al. Absorption and distribution kinetics of the major Parietaria judaica allergen (Par j 1) administered by noninjectable routes in healthy human beings. J Allergy Clin Immunol 1997;100:122-9.

26. Bufe A, Ziegler-Kirbach E, Stoeckmann E, Heidemann P, Gehlhar K, Holland-Letz T, et al. Efficacy of sublingual swallow immunotherapy in children with severe grass pollen allergic symptoms: A doubleblind placebocontrolled study. Allergy 2004;59:498-504.

27. Smith H, White P, Annila I, Poole J, Andre C, Frew A. Randomized controlled trial of highdose sublingual immunotherapy to treat seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:831-7.

28. Nabe T, Kubota K, Terada T, Takenaka H, Kohno S. Effect of oral immunotherapy on nasal blockage in experimental allergic rhinitis. J Pharmacol Sci 2005;98:380-7.

29. Georgitis JW, Clayton WF, Wypych JI, Barde SH, Reisman RE. Further evaluation of local intranasal immunotherapy with aqueous and allergoid grass extracts. J Allergy Clin Immunol 1984;74:694-700.

30. Andri L, Senna G, Betteli C, Givanni S, Andri G, Falagiani P. Local nasal immunotherapy for Dermatophagoides-induced rhinitis: Efficacy of a powder extract. J Allergy Clin Immunol 1993;91:987-96.

31. Passalacqua G, Altrainetti V, Mariani G, Falagiani P, Mistrello G, Braizzolara R, et al. Pharmahokinetics of radi-olabelled Par j 1 adminstered intranasally to allergic and healthy subjects. Clin Exp Allergy 2005;35:880-3.

32. Van Metre TE Jr, Adkinson NF Jr, Lichtenstein LM, Mardiney MR Jr, Norman PS Jr, Rosenberg GL, et al. A controlled study of the effectiveness of the Rinkel method of immunotherapy for ragweed pollen hay fever. J Allergy Clin Immunol 1980;65:288-97.

33. Muller U, Akdis CA, Fricker M, Akdis M, Blesken T, Bettens F, et al. Successful immunotherapy with T-cell epitope peptides of bee venom phospholipase A2 induces specific T-cell anergy in patients allergic to bee venom. J Allergy Clin Immunol 1998;101:747-54.

34. Reisinger J, Horak F, Pauli G, van Hage M, Cromwell O, Konig F, et al. Allergen-specific nasal IgG antibodies induced by vaccination with genetically modified allergens are associated with reduced nasal allergen sensitivity. J Allergy Clin Immunol 2005;116:347-54.

35. Datta SK, Cho HJ, Takabayashi K, Horner AA, Raz E. Antigen-immunostimulatory oligonucleotide conjugates: Mechanisms and applications. Immunol Rev 2004;199:217-26.

36. Creticos PS, Lichtenstein LM. Progress in the development of new methods of immunotherapy: Potential pplication of immunostimulatory DNA-conjugated to allergens for treatment of allergic respiratory conditions. Arb Paul Ehrlich Inst Bundesamt Sera Impfstoffe Frankf A M. 2003;(94):304-12.

37. Adelroth E, Rak S, Haahtela T, Aasand G, Rosenhall L, Zetterstrom O, et al. Recombinant humanized mAb-E25, an anti-IgE mAb, in birch pollen-induced seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2000;106:253-9.

38. Prussin C, Griffith DT, Boesel KM, Lin H, Foster B, Casale TB. Omalizumab treatment downregulates dendritic cell FcepsilonRI expression. J Allergy Clin Immunol 2003;112:1147-54.

39. Lin H, Boesel KM, Griffith DT, Prussin C, Foster B, Romero FA, et al. Omalizumab rapidly decreases nasal allergic response and FcepsilonRI on basophils. J Allergy Clin Immunol 2004;113:297-302.

40. Plewako H, Arvidsson M, Petruson K, Oancea I, Holmberg K, Adelroth E, et al. The effect of omalizumab on nasal allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2002;110: 68-71.

41. Foster PS, Hogan SP, Ramsay AJ, Matthaei KI, Yong IG. Interleukin 5 deficiency abolishes eosinophilia, airways hyperreactivity, and lung damage in a mouse asthma model. J Exp Med 1996;183:195-201.

42. Wills-Karp M, Luyimbazi J, Xu X, Schofield B, Neben TY, Karp CL, et al. Interleukin-13: Central mediator of allergic asthma. Science 1998;282:2258-61.

43. Izuhara K, Yanagihara Y, Hamasaki N, Shirakawa T, Hopkin JM. Atopy and the human IL-4 receptor alpha chain. J Allergy Clin Immunol 2000;106:S65-S71.

44. Hsu CH, Lin SS, Liu FL, Su WC, Yeh SD. Oral administration of a mite allergen expressed by zucchini yellow mosaic virus in cucurbit species downregulates allergen-induced airway inflammation and IgE synthesis. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1079-85.