교신저자：정광윤, 136-705 서울 성북구 안암동 5가 126-1  고려대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
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서     론

   결핵성 경부 림프절염(tuberculous cervical lymphadenitis)은 폐외결핵 중 가장 빈도가 높은 질환이다. 또한 결핵의 유병율은 점차 낮아지는데 비하여 폐외결핵은 줄지 않고 있다.
   결핵성 경부 림프절염의 적절한 치료기간에 대하여 매우 다양한 의견이 존재하고 있지만 최근 단기치료로도 충분한 치료효과를 거둘 수 있다는 의견이 있으며 이러한 6개월 치료요법이 장기 치료요법 등과 비교하여 치료효과에 차이가 없다고 한다.^1)2)3)4)
   결핵 유병율과 약제 내성율이 높은 한국의 경우 아직도 12~18개월 치료요법을 다양하게 쓰고 있는 추세이다. 한국에서 전체 결핵의 유병율은 1%이며 일반적인 항결핵제에 대한 내성율이 9.9%에 이르러서 6개월 단기요법을 그대로 적용하기는 곤란한 점이 많음에도 불구하고 결핵성 경부 림프절염에 대한 치료지침이나 참고할 만한 임상대조연구가 없는 것이 사실이다.⁵⁾⁶⁾⁷⁾
   저자들은 결핵성 경부 림프절염 환자에서 6개월과 12개월 요법의 효과에 대한 임상대조연구를 수행하여 국내 실정에 맞는 폐외 결핵의 적절한 치료기간을 결정하고자 하였다. 또한 절제생검으로 병변 림프절을 제거한 환자군과 절제생검 이외의 방법으로 진단되어 치료받은 환자군 간의 완치율을 비교하여 외과적 절제술이 항결핵화학요법에 부가적인 도움을 줄 수 있는지를 알아보고자 하였다. 

대상 및 방법

   1998년 4월부터 2001년 11월까지 고려대학교 이비인후-두경부외과와 내과를 방문하여 결핵성 경부 림프절염으로 진단되고, 본 연구의 피험자 선정기준에 부합하는 80명의 성인 환자를 대상으로 하였다. 
   결핵성 림프절염의 진단 방법은 병변 림프절의 절제생검, 세침흡인세포검사(fine needle aspiration cytology, FNAC), 결핵균 중합효소연쇄반응검사(polymerase chain reaction, PCR), 항산균염색(AFB stain), 결핵균 배양검사, 경부 전산화 단층촬영 등을 이용하였다.⁸⁾ 가급적 모든 환자에서 이상의 검사를 모두 시행하려 하였다. 절제생검은 하나의 림프절, 주로 가장 크고 두드러진 림프절 만을 진단목적으로 시행하였고 반드시 excisional biopsy를 시행하였으며 incisional biopsy는 시행하지 않았다. 결핵균 중합효소연쇄반응검사는 본원 해부병리과에서 GeneAmp PCR system 9600(Roche diagnostics, Inc.)을 이용하여 시행하였으며 배양검사는 3% Ogawa 배지를 이용하였다. 결핵성 림프절염의 진단기준은 첫째, 절제생검 조직에서 만성 건락성 육아조직을 보이거나, 항산균 염색 또는 결핵균 배양검사 중 하나라도 양성반응을 보이는 경우, 둘째, 세침흡인 검체에서 유상피 육아종(epithelioid granuloma) 혹은 다핵거대세포(multinucleated giant cell)와 건락괴사(caseating necrosis) 세포병리 소견을 보이거나 또는 항산균 염색 또는 결핵균 배양검사 중 하나라도 양성 반응을 보이는 경우, 셋째, 위의 기준에 부합하지 않으나 림프절 절제생검 조직이나 세침흡인 검체의 결핵균 PCR 검사가 양성이거나, 경부 전산화 단층촬영에서 병변 림프절의 중심부에 괴사성 저음영을 보이고 말초부의 조영 증강 등의 결핵을 시사하는 소견이 있거나, Mantoux test의 양성 반응 중에서 두 가지 이상을 보이는 경우로 하였다.⁹⁾ 피험자 선정기준은 위의 세가지 진단 기준 중 하나 이상을 만족하는 경우로 하였다. 피험자 선정 제외기준으로는 과거에 항결핵화학요법의 치료력이 있는 경우, 임산부, 간기능 검사에서 AST 혹은 ALT 치가 200 IU/L 이상의 상승을 보이는 경우, 신부전 혹은 악성종양이 있는 경우로 하였다.
   피험자는 동전던지기에 의하여 6개월요법군과 12개월요법군으로 배정되었다. 항결핵제 처방내용은 6개월요법과 12개월요법 모두에서 초기 2개월은 isoniazid(H), rifampicin(R), ethambutol(E), pyrazinamide(Z)의 4제 병합요법을 시행하고, 이어서 isoniazid, rifampicin, ethambutol의 3제 병합 요법을 시행하였는데 6개월요법은 나머지 4개월간, 그리고 12개월요법은 나머지 10개월간 투여하는 것으로 하였다(Table 1).¹⁾²⁾
   결핵성 경부 림프절염으로 진단된 환자들은 임상시험승인동의서를 작성하고 배정된 대로 6개월(2 HREZ/4 HRE) 혹은 12개월요법(2 HREZ/10 HRE)으로 치료 받았다. 치료기간 동안 1개월마다 치료에 대한 반응(전신 증상, 경부 림프절 수와 크기, 부작용)을 검진 받았으며 치료가 종료된 후에는 3개월 간격으로 1년간 재발 유무에 대하여 조사하였다. 치료결과의 판정시 가능한 한 모든 환자에게서 치료종료 후 1년이 되는 시점에서 경부 전산화 단층 촬영을 시행하여 진단 시의 경부 전산화 단층 촬영과 비교하여 판정하였다. 이상의 정보들은 증례기록지를 기록하여 보관하였다.
   치료효과의 판정은 투약 종료시점과 투약 종료 후 1년간 추적관찰 종료시점에서 각각 시행하였으며, 완치(favorable), 미상(doubtful) 그리고 치료 실패(unfavorable)로 구분하였고 완치와 미상인 경우를 치유된 것으로 판정하였다. 판정기준은 완치는 증상이 없고 경부 림프절이 만져지지 않는 경우로 정의하였고, 미상은 경부 림프절이 만져지나 직경이 1 cm 미만이고 과거 3개월간 크기의 변화와 통증이 없으면서 단단한 경우, 그리고 치료실패는 피부누공이 지속되고 경부 림프절이 연성화 및 파동성 변화를 보이는 경우 또는 추적 경부 전산화 단층 촬영에서 잔여 림프절의 괴사소견이나 말초부의 조영증강이 계속 관찰되는 경우로 정의하였다. 재발유무를 조사하기 위하여 치료가 종료된 후에 매 3개월마다 외래방문을 통하여 총 1년간 추적관찰하였으며 추적관찰 종료시점에서 치료결과를 치유와 치료 실패로 다시 판정하였다. 
   6개월요법군과 12개월요법군의 치료효과를 투약 종료시점과 추적관찰 종료시점에서 비교 평가하였으며, 또한 절제생검의 치료효과에 미치는 영향을 보기 위하여 6개월과 12개월요법의 치료 군에서 절제생검을 시행한 군과 시행하지 않은 군으로 각각 분류하여 두 군간의 완치율을 비교하였다.
   통계적 방법은 Chi-square test, Fisher's exact test, 다변량로지스틱회귀분석을 이용하여 분석하였다.

결     과

   1998년 4월부터 2001년 11월까지 총 20개월 동안 피험자 선정기준에 부합하는 80명이 연구에 참여하였으며, 33명은 6개월요법군에 47명은 12개월요법군에 임의로 배정되었다. 피험자의 평균연령은 37.2세 이었고, 남자는 20명, 평균연령은 34.4세, 여자는 60명, 평균연령 38.1세이었다. 피험자의 기초적 특성분석에서 두 치료군 사이에 남녀 비의 분포, 연령, 병변 림프절의 농양 및 피부 누공형성이 동반된 환자 수의 분포 등은 유의한 차이가 없었으며, 절제생검과 경부 청소술(neck dissection)을 받은 환자들의 비율도 두 군간에 차이가 없었다(Table 2).
   치료 종료시점에서 두 치료군 사이의 치료효과를 비교하였을 때, 6개월치료 군은 총 33예 중 16예(48.5%)는 완치, 4예(12.1%)는 미상, 13예(39.4%)는 치료실패로 판정되어 치유율은 60.6%(20/33)이었다. 12개월치료 군에서 총 47예 중 41예(87.2%)은 완치, 2예(4.3%)는 미상, 4예(8.5%) 는 치료 실패로 판정되어 치유율은 91.5%(43/47)이었으며, 12개월 군의 치료효과가 6개월에 비하여 통계적으로 유의하게 높았다(p<0.001)(Table 3 and 4). 또한, 다변량로지스틱회귀분석을 시행하여 성별, 연령, 절제생검의 차이를 보정한 후에도 두 환자군 사이의 차이는 계속 유의하였다(p=0.0002).
   6개월 군에서 미상으로 판정된 4예(12.1%)는 호전은 되었으나 직경 1 cm 정도의 림프절이 계속 촉지된 경우이다. 6개월 군에서 치료 실패한 총 13예 중 7예는 병변 림프절의 연성화 및 파동성 변화를 보여 투약기간을 연장하였는데 7예 중 6예는 6개월 연장하여 총 12개월을, 1예는 12개월 연장하여 총 18개월을 투약받고 완치되었다. 6개월 군에서 치료 실패한 총 13예 중 5예는 치료경과 중에 피부누공이 발생하여 절개배농 후 추가적인 투약을 받고서 완치되었는데 5예 중 3예는 6개월 연장하여 총 12개월을, 2예는 9개월 연장하여 총 15개월을 투약받고 완치되었다. 6개월 군에서 치료실패한 총 13예 중 1예는 6개월간의 투약에 치료 실패한 후 다발성 경부 림프절염으로 환자 원하여 경부청소술을 시행받고 12개월 투약 연장하여 총 18개월의 투약치료 후 완치되었다. 
   12개월 군의 경우 완치된 41예 중 2예는 치료 3개월째 피부누공이 형성되었던 경우이었다. 치료실패 4예 중에서 3예는 경부 청소술을 시행받고 총 18개월의 투약치료 후 완치되었고, 계속되는 림프절 종창을 보이는 1예는 총 24개월의 투약치료 후 완치되었다. 미상으로 판정된 2예는 투약종료 후에도 0.5 cm 크기의 잔여 림프절이 남은 경우이었다(Table 3).
   추적관찰 종료시점에서 재평가하였을 때, 6개월 군의 경우 치료 종료시점에서 완치판정을 받은 13예에서 재발된 경우는 없었으며, 미상으로 판정된 4예는 치료 종료시점에 촉지되었던 1 cm 크기 미만의 림프절이 추적관찰 종료시점에서 모두 소실되었다. 12개월 군의 경우 치료 종료시점에서 완치 판정을 받은 41예 중에서 재발된 경우는 없었으며, 미상으로 판정되었던 2예는 추적 종료시점에서 잔여 림프절의 크기 변화가 없었다.
   한편, 두 치료 군에서 절제생검을 시행한 경우는 6개월 군이 24예(73%), 12개월 군이 37예(79%)이었는데, 절제생검을 시행한 군과 시행하지 않은 군으로 나누어서 약물치료 후 두 군간의 완치율을 비교하였다. 6개월요법군은 절제생검을 시행한 경우와 절제생검을 시행하지 않은 경우에서 완치율은 각각 50.0%, 22.2%이었다. 12개월요법군은 각각 83.8%, 100.0%이었으며 두 요법군 모두 절제생검과 무관하게 완치율은 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 5).

고     찰

   본 연구는 결핵성 경부 림프절염의 치료 기간에 대한 임상 대조 연구로서 6개월요법과 12개월요법의 치료효과를 조사하였다. 본 연구에서 12개월요법의 치유율은 91.5%로 나타나서 6개월요법의 치유율 60.6%에 비해 통계적으로 유의하게 높았으며, 병변 림프절염이 지속되는 경우도 적었다. 그러므로 본 연구의 결과에 의하면 6개월요법은 치료기간이 부족하며 12개월요법이 적절하리라 사료된다. 또한, 다변량로지스틱회귀분석을 시행하여 성별, 연령, 절제생검의 차이를 보정한 후에도 두 환자군 사이의 차이는 계속 유의하였다.
   결핵성 경부 림프절염의 치료기간 결정에 있어 다양한 의견들이 존재하고 있음에도 불구하고 6개월의 단기치료로도 충분한 치료 효과를 거둘 수 있다는 연구 보고들이 있다. 1999년 British thoracic society와 American thoracic society에서 제시한 치료지침을 보면 6개월요법이 호흡기결핵과 동일하게 적용되며 9개월요법과 비교하여 치료효과에 차이가 없다고 하였다.^1)2)3)4) 또한 경부 결핵성 림프절염의 경과는 다양하여 치료경과 중 또는 후에 새로운 림프절 종대가 관찰되어도 재발이나 치료실패를 의미하지는 않는다고 말하고 있다.¹⁾ 그러나, 이러한 치료지침에서도 제시하듯이 유병율이 높고 약제내성율이 높은 경우에 있어서는 치료의 기간이 달라질 수 밖에 없다. 
   외국의 경우에도 Awad는⁶⁾ 9~18개월, Kanlikama 등은⁷⁾ 12~18개월의 치료를 시행하였고 한국의 경우 박 등이¹⁰⁾ 1년 이상의 치료를 82%의 환자에게 시행하였고 지 등이⁵⁾ 평균 13개월의 치료기간을, 신 등이¹¹⁾ 6개월의 치료기간을 제시하였으며 아직도 12개월 치료요법이 우선적으로 쓰이고 있는 추세이다. 12개월 장기치료의 근거로는 경부 림프절의 소실이 단기요법으로는 미흡하다는 점, 환자의 순응도가 좋지 않은 경우가 많다는 점, 약제감수성에 의한 약제의 선택이 현실적으로는 어렵다는 점 등을 들고 있다. 따라서 결핵 유병율과 약제 내성율이 높은 우리나라의 경우 6개월 단기요법을 그대로 적용하기는 곤란한 점이 많으며 본 연구의 결과에 나타난 바와 같이 12개월 장기요법에 대한 고려가 필요하다.
   한편, 본 연구의 결과에서 절제생검으로 일단의 림프절을 제거한 이후 치료시의 완치율은 각 치료군 사이에서 유의한 차이가 없게 나타났다. 이 사실은 다음과 같은 내용을 시사한다. 첫째, 결핵으로 진단받은 환자들에게 림프절을 제거하는 것이 완치율 향상에 도움을 주지 못한다는 것이다. 둘째, 절제생검을 시행할 시 진단을 위해 하나의 림프절을 얻는 것이 합리적이라는 것이다.^5)12)13)
   모든 투여 환자 중 치료기간 중에 발생한 항결핵 약제 부작용은 13예(16.3%)가 있었는데 그 중 10예는 가려움증, 두드러기 등의 피부과민반응을 보여 증상적 치료로 호전되었으며, 간 효소 수치의 상승을 보인 1예는 rifampicin에 의한 것으로 판단되어 원인 약제를 중단하였고, 다른 2예는 시력저하를 보이고 시신경염이 의심되어 ethambuthol을 중단하였다. 그러나 이러한 환자들도 모두 완치되어 이 연구에서는 제외되지 않았다.
   본 연구의 제한점으로는 첫째, 본 연구의 피험자 수가 적은 점이 있고 치료 종료 후 추적 관찰기간이 12개월로서 충분하지 않다는 점이다. 본 연구에서 추적 관찰기간 동안에 두 치료 군 모두 재발의 경우를 관찰하지 못하였으며 최종적인 완치율을 보기 위하여서는 그 이상의 추적 관찰기간이 필요할 것으로 사료된다. 둘째, 본 연구에서 병변 림프절의 농양이나 누공형성은 6개월 군과 12개월 군의 치료효과에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으나 병변 림프절의 크기와 개수, 침범 범위 등의 변수들이 치료기간에 미치는 영향을 조사하지 못한 점이다. 만약, 병변 림프절의 특성들이 치료기간에 영향을 미치는 경우 이와 같은 림프절의 특성에 따른 계층적 치료 지침의 개발도 고려할 수 있다. 그 외에 환자의 복약 순응도를 높이기 위한 주 3회 투약 등도 고려해야 할 요소일 수 있다.
   그러나, 이와 같은 제한점에도 불구하고 본 연구는 임상 대조 연구로서 결핵성 경부 림프절염의 치료기간 결정에 있어서 임상의들에게 매우 유용한 자료를 제공할 것으로 사료되며, 추후 추가적인 연구의 기초 자료가 될 것으로 기대되는 바이다.

결     론

   저자들은 결핵성 경부 림프절염의 적절한 치료기간 결정을 위하여 임상대조연구를 실시하였으며, 그 결과에서 12개월 장기요법이 6개월 단기요법에 비해 유의하게 효과적이었음을 확인하여 보고하는 바이다. 이는 서구의 국가들에서의 연구보고들과 차이가 있으며, 우리나라의 경우 결핵의 유병율과 약제내성율이 높은 것에 기인할 것으로 여겨진다. 또한, 결핵성 경부 림프절염에서 절제생검은 진단적 목적으로 시행할 수 있는 유용한 검사이며 완치율에 영향을 주지 않는다.

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