서     론

   만성 부비동염은 비강 및 부비동 점막의 염증성 변화가 3개월 이상 지속되는 경우를 의미하며, 새로운 항생제와 수술 방법의 사용에도 불구하고 유병율이 증가하고 있는 추세이다. 급성 부비동염의 대부분이 박테리아 감염과 연관이 있는 것으로 알려져 있으나 만성 부비동염의 정확한 발병 원인이 밝혀져 있지 않아 표준화된 치료법이 없으며 빈번히 재발한다.¹⁾²⁾³⁾ 이에 지금까지 밝혀진 만성 부비동염의 원인으로 생각되는 세균성 감염, 알레르기, 해부학적 이상, 점액섬모수송의 이상 외에 다른 중요한 인자가 관여하지 않을까 하는 의문을 가지게 되었다. 
   진균은 인류가 최초로 인지한 미생물 중의 하나이지만 체계적인 연구는 1800년대부터 활발히 이루어져왔다. 지금까지 알려진 진균은 약 10만종에 달하고 이 중 200여종만이 병원성이 있는 것으로 알려져 있다. 약 20여종이 전신감염을 일으키며 그 중 Alternaria, Cladosporium, Aspergillus, Penicillium, Candida 등이 호흡기 질환과 연관이 있는 것으로 알려져 있다. 진균이 인체에 감염을 일으키기 위해서는 실온과 체온의 온도차이에 적응해야하며, 인체 면역반응을 극복해야 한다.⁴⁾⁵⁾⁶⁾ 
   부비동염의 원인이 진균감염인 경우는 흔하지 않으나 최근 진균 배양기술과 분자 생물학적 기법의 발전으로 진균성 부비동염의 빈도가 증가하고 있고, 수술적 치료를 받은 환자의 약 10%가 진균의 감염과 관계 있다고 알려져 있다.⁷⁾ 지금까지 진균성 부비동염은 진균이 혈관과 주의 조직을 침범하는 침습성 부비동염과 진균이 항원으로 작용하는 비침습성 부비동염으로 나누었다. 최근 Ponikau 등⁸⁾이 만성 부비동염 환자 93%의 비즙에서 호산구 증가와 진균의 존재를 증명하여 호산구성 진균성 부비동염이라는 개념을 주장하였으나 아직 논란이 계속되고 있는 상태이다. 이에 저자는 지금까지 밝혀진 진균의 병태생리학적 특성과 부비동염의 발생에 있어서 진균의 역할을 살펴봄으로서 향후 부비동염 발생기전의 이해와 연구에 도움을 주고자 한다.

진균과 호흡기 점막의 상호 작용

   호흡기 점막은 호흡기내로 들어온 미생물을 제거하기 위한 효율적이고 특이한 기능과 구조를 가지고 있다. 상피세포는 세포간 폐쇄막(tight junction) 등의 물리적 장벽을 형성하여 항원의 이동을 차단하고, 상피세포의 배설세포에서 분비되는 glycoconjugates, 방어 단백물질과 효소들은 미생물을 직접 제거하거나 탐식 작용을 촉진시켜준다. 비강 점액층은 비강내로 흡입된 물질을 점액섬모운동을 통해 구인두로 배출시키고, 점막에 존재하는 단백물질은 미생물의 성장에 필요한 영양 물질의 박탈을 유도하거나 직접 유입된 병원체를 제거하기도 한다.⁹⁾¹⁰⁾ 비강 상피세포는 알레르기 물질에 노출되거나 세균의 침입 등으로 염증반응이 일어나는 경우 GM-CSF, IL-8, TNF-α등 각종 화학물질을 분비하여 염증세포의 활성화와 이주에 영향을 미쳐 국소 염증반응에 중요한 역할을 한다.¹¹⁾
   호흡기로 침범된 진균이 병원성을 나타내기 위한 조건들을 살펴보면 우선 점액섬모운동의 장애로 호흡기로 흡입된 물질의 배출이 장애가 생겨 호흡 상피세포와 병원성 진균의 접촉시간이 길어지는 경우이다. 다음은 침입한 진균의 제거를 위해 비강 상피에 존재하는 살진균성 단백물질의 이상이 있는 경우로 진균에서 분비되는 각종 효소에 의해 기능을 상실하거나 국소적 염증반응을 유발한다. 세 번째로 진균에 의해 보체 체계(complement system)와 항원-항체 반응이 억제되고, 탐식 세포에 의한 진균의 탐식작용이 진균에서 분비되는 gliotoxin, hyphal toxin 등에 의해 억제된다. 마지막으로 진균에서 분비되는 단백분해효소들이 상피세포의 물리적 방어 체계를 손상시켜 진균의 조직내 침투를 용이하게 하여 여러 가지 질병을 일으키는 것으로 생각된다.¹²⁾¹³⁾ 진균은 다양한 생물학적 특성(heat shock protein, dehydrogenase, serine protease, enolase 등)을 가지고 있어 병원성이 어디에서 출발하는지 연구가 충분히 이루어지지 못한 상태이다. 일반적으로 진균에 대해 인체는 IL-2, INF-γ 등을 생산하는 Th1 세포와 IgG, IgM, IgA가 관여하는 세포성 면역반응을 통한 방어기전을 가진다. 그러나 인체 방어 기전이 약화되는 경우 Th2 세포의 활성화가 이루어져 체액성 면역반응이 강화되어 병적 상태를 초래하게 된다.¹⁴⁾

알레르기성 진균성 부비동염

   1983년 Katzenstein 등¹⁵⁾은 allergic c를 보고하여 진균이 부비동염의 원인이 될 수 있음을 보고하였고, 그 후 Aspergillus 외 다양한 진균들이 부비동염과 관련 있음이 밝혀지면서 알레르기성 진균성 부비동염(allergic fungal sinusitis, AFS)이라는 용어를 사용하게 되었다. AFS의 진단 기준에는 논란이 있으나 알레르기성 점소(allergic mucin), 조직이나 비즙에서 진균이 배양되고, 제 1 형 과민성 반응 소견이 있으면서 비용을 동반하는 경우를 일반적인 진단 기준으로 사용하고 있다. 이 질환의 유병율은 수술적 치료를 받은 만성 부비동염 환자의 6~ 7%로 알려져 있으나 진단 및 진균 배양 기술의 발달로 실제 유병율은 더 높을 것으로 생각된다.
   Ponikau 등⁸⁾은 AFS의 진단 기준을 전산화단층촬영으로 만성 부비동염이 존재하고, 알레르기성 점소가 있으며, 비즙에서 진균이 배양되거나 조직검사에서 진균이 확인 된 경우로 하여 전향적 연구를 시행한 결과 만성 부비동염 환자의 93%를 AFS로 보고하였다. Ferguson 등¹⁶⁾은 만성 부비동염 환자 중 비즙 호산구의 증가와 제 1 형 과민 반응을 가지고 있으나 비즙에서 진균을 찾을 수 없는 경우를 eoㅊsinophilic mucin rhinosinusitis라는 용어를 사용하여, Po-nikau 등⁸⁾의 보고는 지나치게 예민한 검사 방법을 동원하여 진단의 기준에 문제가 있다는 주장을 하였다. 하지만 이들 두 연구는 임상적 현상을 기준으로 하여 기초 의학적 바탕이 부족한 상태여서 계속적인 연구와 논란이 있을 것으로 본다. 

만성 부비동염과 호산구

   만성 부비동염의 발생기전에 대한 논란이 많음에 불구하고 대부분의 만성 부비동염은 몇 가지 공통적인 특징을 가지고 있다. 만성 부비동염 환자의 조직 소견을 살펴보면 비강 점막에 염증성 비후가 있으며 조직과 비즙 내에 호산구 증가 소견을 보이고, CD4+ T 림프구 등의 염증세포 증가를 특징으로 한다.¹⁷⁾¹⁸⁾ 림프구에서 분비하는 사이토카인들(IL-4, IL-5, IL-13,INF-γ등)은 조직으로 염증세포의 이동을 유도하며 이들 세포의 생존 능력을 향상시켜 준다. 호산구는 세포독성 과립단백인 eosinophil cationic protein(ECP), major basic protein(MBP) 등을 분비하여 비점막 상피세포의 비후와 세포 탈락을 유도하고 결과적으로 각종 세균과 항원의 침범을 용이하게 하여 염증 반응을 유지 악화한다.¹⁹⁾ 비용을 동반한 만성 부비동염 환자의 조직호산구의 증가는 알레르기의 동반 여부와 무관하게 나타나는 소견으로 이들 호산구가 만성 부비동염의 발생기전에 중요한 역할을 담당할 것으로 생각되고 있으나 만성 부비동염에서 호산구의 역할이 무엇인지 정확히 알려진 바는 없다.
   Park 등²⁰⁾은 우리나라의 경우 74.8%가 염증성 비용이었고, 25.2% 만이 알레르기성 비용으로 서양의 경우 8.4%, 86.0%로 호산구의 증가를 특징으로 하는 알레르기성 비용이 주를 이루는 것과는 대조적인 소견을 보인다고 보고하였다. 이는 비용환자의 0.8%~15.4%에서 알레르기성 비염을 동반하는 것과 달리 서양의 경우 30.0% 이상에서 알레르기성 비염을 동반하는 등 일반적인 알레르기성 질환의 발병율이 높은 것에서 기인할 것이다. 그러나 우리나라 비용의 대부분에서도 정도의 차이는 있으나 호산구가 발견되고 있다. 

만성 부비동염과 진균의 역할에 대한 최근 연구들 

   호흡기 내에 존재하는 진균의 검증과 진균의 면역학적 특성을 이용한 각종 진단 방법이 개발되면서 진균에 대한 병태생리적 기능에 관심을 가지게 되었다. 진균 감염의 진단은 신선한 검체나 분비물을 조직 현미경적 검사를 통해 진균의 존재를 확인하거나, Sabouraud 배지 등을 이용한 진균 배양, 피부 검사나 혈청학적 검사, 방사선학적 검사 및 중합효소연쇄반응 등의 방법을 이용하고 있다. 특히 분자생물학과 배양 기술의 발전으로 40~100%에서 비강 내에 진균이 존재한다고 보고하였다.^8)16)21) 만성 부비동염 환자의 비즙에서 호산구가 증가된 소견을 보이며 이들 호산구의 대부분이 활성화되어 세포독성 과립단백을 분비하여 비점막 상피세포의 비후와 세포 탈락을 유도하여 만성 부비동염의 발생기전에 영향을 미칠것으로 추측하고있으나 이들 호산구가 비점막에서 비즙으로 이동하며, 활성화가 이루어지는지 정확한 기전이 밝혀져 있지 않다.²²⁾ 단지 호산구의 비강내 존재가 진균과 깊은 연관성이 있을 것으로 생각하고 있다. 즉 비강내에 존재하는 진균에 대한 방어 기전에 호산구가 관여한다는 것이다. 실제로 호산구를 진균으로 자극한 경우 활성화가 이루어지며 이 과정에 진균의 serine protease가 중요한 역할을 담당다는 것을 알 수 있었다(data not shown). 그러나 비강 세척을 통한 진균 배양은 병원균이 아닌 진균의 오염 가능성이 높고, 비즙내 호산구의 증가는 알레르기성 비염, 기관지 천식, 호산구성 비알레르기성 비염 등에서도 볼 수 있는 소견으로 호산구가 진균에 대한 방어기전에 관여한다는 주장에 의문을 제기하는 연구자들도 있다.¹⁶⁾ 
   호흡 상피세포는 진균의 단백분해효소가 상피 탈락을 유도하거나 직접 상피세포를 활성화 시켜 IL-6, IL-8 등의 화학매개물질의 생성을 유도하여 호흡 상피세포의 방어기전에 장애를 초래하고 진균에 대한 노출이 증가되어 염증 반응의 촉진된다고 알려져 있다.²³⁾ 진균에 노출이 많이 된 소아의 경우 CD45RO가 증가되어있고 CD4/CD8율이 감소되어 진균에 장기간 노출되는 경우 진균이 림프구를 지속적으로 자극하여 면역학적 방어기전을 강화시키는 것으로 보고하여 만성 부비동염 환자의 말초혈액림프구가 진균에 의해 활성화되어 많은 량의 IL-5와 IL-13을 생산한다는 저자의 연구 결과와 연관성이 있을 것으로 생각된다(data not shown).²⁴⁾
   Ponikau 등²⁵⁾은 항진균성 약재를 비강세척에 이용한 경우 만성 부비동염 75%에서 증상 호전이 있었으며, 74%에서 내시경 검사에서 질병이 없어지거나 호전을 보였다고 보고하여 비강내 존재하는 진균이 만성 부비동염의 발생에 관여하며 항진균제의 비강 세척을 새로운 치료법으로 제안하였다. 그러나 이들 연구는 대조군의 실험이 이루어지지 않았고, 항진균제의 비강세척이 항진균제의 특성에 의해 진균의 수적 감소만을 유도하는 것이 아니라 생리식염수를 이용한 경우처럼 비강 세척 자체가 진균의 양을 감소시키거나 염증성 매개물질과 비즙의 점도 등에 영향을 미쳐 나타나는 효과일 수 있어 항진균제를 이용한 비강 세척이 새로운 치료법이라고 결론 내리기는 어려울 것 같다. 

결     론 

   만성 부비동염은 이비인후과 영역에서 흔히 볼 수 있는 만성 질환으로 부비동염의 만성화에는 자연공 폐쇄, 점액섬모기능의 회복 지연, 골염, 세균성 요인과 염증성 요인 등이 관여하며, 환자의 내과적 질환, 비강과 부비동의 해부학적 이상, 환경적 요소 등이 관여하는 다인자성 질환이다. 진균이 만성 부비동염의 발생을 유도하거나 만성화에 영향을 미치는지 논란이 있지만 만성 부비동염의 발병기전에 관여할 가능성이 점점 높아지고 있다. 
   현재까지 진균에 대한 연구는 상업적으로 이용 가능한 몇 가지 주요한 진균을 대상으로 이루어져 왔으며, 이들 진균의 경우 배양 조건에 따라 병인성의 차이를 가지고 진균의 분리 방법, 분리된 진균의 안정성, 품질관리 등의 표준화가 이루어지지 않아 연구 결과의 차이를 보일 수 있다. 임상적으로도 계절과 지역에 따라 진균의 분포가 달라 진균에 노출 정도에 차이를 보이는 등 연구에 어려움이 있다. 향후 만성 부비동염의 발병기전의 연구에 있어서 진균의 표준화된 항원이나 펩티드 항원결정기(peptide epitope) 등을 이용한 실험이 활발히 이루어질 것이다. 

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