교신저자：전상준, 330-714 충남 천안시 안서동 산 29번지  단국대학교 의과대학 이비인후­두경부외과학교실
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서     론

   신생아 고빌리루빈혈증은 혈청 빌리루빈의 농도에 비례한 감각신경성 난청을 일으키며 Auditory Brainstem Response(ABR) 검사에서 역치와 latency의 증가를 보이며, 교환수혈 후에는 가역적인 청력 변화를 보이는 것으로 알려져 있다.¹⁾ 
   실험 동물을 통한 연구에서 Shapiro 등²⁾³⁾은 Gunn rats에서 고빌리루빈혈증을 유발하여 ABR 검사상 비정상 소견을 확인하였으며, Cochlear Microphonics(CM)는 존재함을 밝혀 병변의 위치는 청신경핵(cochlear nucleus)과 trapezoid body이며 와우(cochlea)는 침범되지 않는다고 보고하였다.
   ABR 검사와 Otoacoustic Emissions(OAEs) 검사의 임상적 유용성이 증가되면서 실제 임상적으로 고빌리루빈혈증 환아에 대한 청력 검사적 연구가 많이 보고되고 있으나, 병변의 위치가 후미로성 병변에 한정되는지의 여부와 고빌리루빈혈증 신생아의 청력을 장기간 추적 관찰한 연구 결과는 잘 알려져 있지 않다. 이에 저자들은 고빌리루빈혈증에 의한 감각신경성 난청의 병변이 후미로성 병변에 국한되는지 여부와 신생아의 성장에 따른 난청의 정도 변화와 병변의 진행 여부에 대해 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

대  상
   1995년 5월부터 1998년 5월 동안 고빌리루빈혈증으로 단국대학교병원 신생아 집중 치료실에 입원하여 교환수혈을 받은 경험이 있는 11명의 신생아들을 대상으로 하여 신생아 시기에 ABR, Transient Evoked Otoacoustic Emission(TEOAE), Impedance Audiometry(IA)를 실시하고, 4년 이상의 경과 후에 추적 관찰하여 ABR, TEOAE, IA 청력 검사를 실시하였다.
   신생아 시기에 환아들의 평균 수태연령(conceptional age)은 38 week±4 days이었으며 출생시 평균 체중은 3168±784 g이었다. 교환 수혈을 받을 당시의 평균 연령은 5.8±1.8 days 였고, 추적 관찰할 당시의 평균 연령은 4.6±0.4 years 였으며, 평균 추적 기간은 4.6±0.3 years 였다(Table 1).

방  법

TEOAE의 측정
   Otodynamic Analyzer(Otodynamics London, UK) ILO-88 OAE System Version 3.44를 사용하여, ILO H-type의 probe에 disposable tapered tip을 끼워 측정하였다. 클릭음은 생리학적 잡음을 제거하기 위해 300~400Hz high -pass filter된 400~6000 Hz 주파수 스펙트럼을 가지며, 자극 지속 시간은 80 μsec, 강도는 80±3 dB pe SPL, 클릭음 사이의 반복 주기는 20 msec로 하였다. TEOAE상 정상(Pass)의 기준은 전체 반응의 진폭(amplitude)이 소음(noise floor)의 진폭보다 3 dB SPL이상 초과해서 나타나고 전체 wave reproducibility가 50% 이상 나타날 때로 하였다.

ABR의 측정
   ABR은 Nicolet Viking Ⅳ(v.4.01, Nicolet Biomedical Instrument Co., Madison, WI)를 사용하여 시행되었다. ABR상 정상의 기준은 wave V가 나타나는 양측 역치가 31 dB nHL과 40 dB nHL사이로 하였다.

결     과

   신생아 시기의 11명의 환아에서 TEOAE 검사는 모두 pass하였고, IA검사에서는 모두 A type이었다. ABR검사에서는 7명의 환아에서 정상 소견을 보였으며, 4명의 환아에서는 비정상 반응 소견을 보였다.
   4년 이상 경과한 후에 추적한 청력검사 결과, 신생아 시기에 ABR, TEOAE, IA에서 모두 정상 소견을 보였던 7명의 환아들의 추적 결과는 ABR, TEOAE, IA에서 모두 정상 소견을 보였다. 그러나, 신생아 시기에 no response 또는 비정상 ABR 소견을 보이던 4명의 환아들의 추적 검사 결과, 역치가 감소되는 양상을 보이기는 하였으나, 최소 50 dB nHL에서 최고 80 dB nHL까지의 역치 소견을 보여 모두 비정상으로 판정되었고, TEOAE에서는 신생아 시기에 정상 소견을 보이는 것과는 달리 3명(대상 1, 2, 4)의 환아에서 wave reproducibility가 양측 모두 50% 미만의 비정상 소견을 보였고, 1명(대상3)의 환아에서는 일측성 비정상 소견을 보였다(Table 1).

고     찰

   고빌리루빈혈증에 의한 감각신경성 난청은 대개 양측성이고, 대칭적인 심한 감각신경성 난청을 초래하여 환아의 성장 과정에서 언어의 습득과 학습 능력에 상당한 지장을 초래하게 된다.⁴⁾ 
   고빌리루빈혈증의 병변의 위치는 아직 명백하게 밝혀져 있지 않으며 와우(cochlea)⁵⁾ 또는 뇌간(brainstem)⁶⁾일 것이라는 연구 보고가 있으며, 와우와 뇌간 모두 침범된다는 연구 보고⁷⁾도 있다.
   Jew 등⁸⁾은 Gunn rat을 이용한 동물실험에서, 청력계(auditory system)의 병변의 위치는 청신경핵(cochlear nucleus)과 inferior colliculus라고 보고하였으며 Barbary 등⁹⁾은 같은 동물을 이용한 동물 실험에서 청신경의 병변이 조직학적인 관찰에서 자발적으로 정상화되었다고 보고하였다.
고빌리루빈혈증 신생아에서 와우의 기능 보존은 Chisin 등¹⁰⁾에 의해 처음으로 ABR에 비정상 또는 무반응을 보이는 13명의 환자 중 9명에서 CM의 존재를 증명하여 CM이 나타나는 Gunn rat 연구의 결과와 일치하는 소견을 보고하였다.
   본 연구에서 고빌리루빈혈증 신생아 11명중 4명에서 비정상 ABR소견을 보였으나, TEOAE에서는 정상 소견을 보였다. 이러한 사실은 고빌리루빈혈증 초기에는 신생아에서 와우의 기능은 보존된다는 기존의 연구 결과와 일치하는 소견이며, 고빌리루빈혈증성 감각신경성 난청의 병변의 위치는 와우가 아니라 후미로성 병변임을 제시하는 결과이다.
   Nwaesei 등¹¹⁾은 고빌리루빈혈증성 감각신경성 난청의 가역성은 일반적으로 교환수혈 후에 즉각적으로 나타난다고 하였으나 Worley 등¹²⁾은 교환수혈 후에도 난청은 수개월 동안 지속될 수 있다고 하였다. 그러므로 고빌리루빈혈증성 감각신경성 난청을 가진 신생아들은 교환수혈 후에도 정기적으로 청력 검사를 통해 청력의 변화 양상을 관찰해야 할 필요가 있다. 고빌리루빈혈증 환자의 청력 검사는 일반적으로 청신경(cochlear nerve)부터 lateral lemniscus까지의 경로를 검사할 수 있는 ABR을 통해 검사되어져 왔다.¹³⁾¹⁴⁾ 
   본 연구에서 ABR의 결과를 살펴보면, 신생아 시기에 교환 수혈 후에도 ABR에서 no response를 보이던 환아들은 4년 이상 경과 후 추적 검사에서 의미있게 가역적인 호전의 변화는 보이지 않았으나, 50~80 dBnHL의 역치 소견을 보여, 잔존하는 청력이 있슴을 알 수 있다.
   또한 이음향방사(otoacoustic emissions)는 빠른 검사 시간과 비침습성, 객관성으로 신생아 난청의 선별 검사 방법으로 많이 시도되고 있고, 외유모세포의 기능을 평가한다는 점에서 고빌리루빈혈증 환아의 병변의 위치에 대한 연구에서 많이 시행되어져 왔다.
   Starr 등¹⁵⁾은 와우의 반응을 반영하는 OAEs나 CM은 존재하고, ABR에서 비정상 반응을 보이는 10명의 환자들에 대해서 정확한 병변의 병리 기전이나 위치에 대해서 결정적으로 언급할 수 없었으나 이러한 병변을 Auditory neuropathy라고 명명하였다. 이후, 신생아 시기에 고빌리루빈혈증을 비롯한 저산소증, 저체중 미숙아, 뇌수막염등의 환아들을 대상으로 한 여러 청력검사적 연구에서 ABR에서 비정상을 보이고, OAEs와 CM은 존재하는 auditory neuropathy의 공통적인 소견을 보고하였다. 본 연구에서도 신생아 시기에는 ABR에서 비정상을 보인 4명의 고빌리루빈혈증 환아 모두에서 TEOAE는 정상 소견을 보여 기존의 여러 연구 결과와 일치하는 양상을 보였다.
   이러한 auditory neuropathy의 병변의 위치에 대해서는 논란이 되어지고 있고, 그 기전에 대해서도 여러가지 가설이 제시되어 왔다.
   Kraus 등¹⁶⁾과 Starr 등¹⁵⁾은 auditory neuropathy의 기전은 제 1 형 구심성 청신경 섬유(type 1 afferent auditory nerve fiber)에 한정된 myelin 소실과 밀접한 관계가 있다고 하였다. 이러한 부분적 또는 완전한 demyelination은 활동 전위(action potential)의 속도를 감소시켜 전도 장애를 일으킨다고 하였다. 또한 Takeno 등¹⁷⁾은 auditory neuropathy의 병리기전은 내유모세포 또는 내유모세포와 제 1 형 청신경 섬유(type 1 auditory nerve fiber)와의 synapse에 한정된다고 하였으며, Berlin 등¹⁸⁾은 제 1 형 구심성 신경원(type 1 afferent neuron)의 기능 장애에 의한 구심성­원심성 되먹임계(afferent-efferent feedback system)의 기능 장애에 의한다고 설명하였다. 이러한 연구들은 고빌리루빈혈증에 의한 auditory neuropathy 병리 기전에 의해서 외유모세포는 보존된다는 공통된 가설을 제시한다.
   그러나, 본 연구에서는 TEOAE에서 신생아 시기에는 정상 소견을 보였으나, 4년 이상 경과 후 추적한 검사에서는 3명의 환아에서는 양측 fail+, 1명의 환아에서는 일측 fail 소견을 보였다.
   Rance 등¹⁹⁾은 20명의 auditory neuropathy 환아를 대상으로 한 연구에서, ABR에서 양측 비정상 소견을 보이며, CM은 양측 존재하는 16명의 환아 중 8명에서 TEOAE는 양측 pass하였으나 나머지 8명에서 TEOAE는 양측 fail 소견을 보임을 보고하였으며, 이러한 CM은 존재하나 TE-OAE가 존재하지 않는 기전에 대해서 3가지 가설을 제시하고 있다. 첫째, 미묘한 중이의 병적 상태 때문이거나, 둘째, 고빌리루빈혈증 등에 의한 직접적인 외유모세포의 손상에 의해 TEOAE와 CM 모두 생성되지 않으나, 실제로 나타나는 CM은 외유모세포에 의해 생성된 것이 아니라 내유모세포에 의해 생성된 약한 CM이 반영된 것이거나, 셋째, 외유모세포는 어느 정도의 와우 손상이 있어도 receptor potential을 생산하는 능력이 남아 있어, 와우 손상에 보다 더 민감한 OAE는 존재하지 않고, 보다 더 강하게 남아 있는 CM은 존재한다고 설명하였다.
   본 연구의 결과는 신생아 시기에 후미로성 신경 세포에 한정되었던 병변이 4년 이상 경과 후 외유모세포의 기능 소실을 일으킨 결과를 제시한다. 외유모세포의 시간 경과에 따른 손상 기전에 대해서는 아직까지 알려지지 않았으며, 저자들은 초기에 보존되었던 와우 기능이 시간이 지남에 따라 와우로 가는 원심성계(efferent system)의 기능 부전을 야기하고 이에 의한 유모세포의 손상이 고빌리루빈혈증 후 감각신경성 난청의 병리 기전에 관여할 가능성을 임상적 결과로서 제시하는 바이다.

결     론

   고빌리루빈혈증 환아에서 신생아 시기에 ABR에서 비정상 소견을 보인 환아들은 초기에 TEOAE에 정상 소견을 보여도 4년 후 추적 관찰한 검사에서 비정상 소견을 보이므로, 고빌리루빈혈증에 의한 감각신경성 난청의 병변이 후미로에 한정되지 않고 와우의 외유모세포에 영향을 주는 소견으로 사료된다. 또한 가역적인 개선을 보이지 않는 고빌리루빈혈증성 감각신경성 난청 환아들은 조기에 난청의 정도를 정확히 평가하여 조기부터 보청기의 착용과 언어 치료등의 재활치료를 실시하여, 향후 청각, 언어의 발달 및 학습 과정에 미치는 심각한 영향을 감소시켜야 할 것이다.

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