Comparative Analysis of Therapeutic Effect between Topical Vancomycin and Systemic Vancomycin in Otorrhea by Methicillin-resistent Staphylococcus Aureus (MRSA) Infection.

Lee, Seung Hwan; Park, Chul Won; Tae, Kyung; Park, In Beom; Hue, Young Don; Kang, Jung Oak; Kim, Jong Woo

Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery > Volume 42(6); 1999 > Article

Original Article

Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1999;42(6): 704-708.

Comparative Analysis of Therapeutic Effect between Topical Vancomycin and Systemic Vancomycin in Otorrhea by Methicillin-resistent Staphylococcus Aureus (MRSA) Infection.

Seung Hwan Lee, Chul Won Park, Kyung Tae, In Beom Park, Young Don Hue, Jung Oak Kang, Jong Woo Kim

¹Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea. Mastoid\ @chollian.net
²Department of Clinical Pathology, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea.

Methicillin-resistent <i>Staphylococcus Aureus</i>(MRSA) 감염에 의한 이루의 치료로서 Vancomycin의 국소점적과 전신투여와의 비교 분석

이승환¹ · 박철원¹ · 태 경¹ · 박인범¹ · 허영돈¹ · 강정옥² · 김종우²

한양대학교 의과대학 이비인후과학교실1;임상병리과학교실2;

주제어: Vancomycin국소투여ㆍVancomycin전신투여ㆍMRSA.

ABSTRACT

BACKGROUND AND OBJECTIVES:
Recently, methicillin resistent Staphylococcus aureus (MRSA) infecton in persistent otorrhea is on the increase. Beside the systemic side effects of vancomycin, systemic vancomycin injection needs admission and higher medical cost. We used vancomycin topically in the treatment of otorrhea by MRSA infection to minimize the disadvantages of systemic vancomycin injection. The objective of this study was to compare the therapeutic effects between topical and systemic use of vancomycin.
MATERIALS AND METHODS:
Twenty-five patients with persistent otorrhea were performed ordinary culture and sensitivity test. Among them, 18 patients were proved to have MRSA and they were divided into two groups. One group was treated with topical vancomycin packing, the other with systemic injection.
RESULTS:
MRSA was cultured in 18 cases (72%) among the 25 patients with persistent otorrhea. Therapeutic effects of topical vancomycin on MRSA infection was 77% and the average therapeutic period was 13.5 days. On the other hand, therapeutic effect was 100% and the average period was 5.6 days in systemic vancomycin injection group.
CONCLUSION:
Topical vancomycin packing in the treament of chronic otitis media with MRSA infection has advantages in view of time and economy, though the average therapeutic period is longer than that of systemic vancomycin injection.

Keywords: MRSA(methicillin-resistent Staphylococcus aureus)ㆍTopical vancomycin packing

서론 포도상 구균은 병원내 가장 흔한 감염균으로 특히 me-thicillin-resistent Staphylococcus aureus(MRSA)가 Issacs 등1)에 의하면 전체 포도상구균감염의 약61%를 차지한다고 한다. 이비인후과 영역에서는 다수의 환자와 접촉이 빈번하고 비강, 구강의 점액 및 기구등을 통한 전파가 매우 용이하여 문제가 되고 있다. 또한 의료진을 매개로한 MR-SA 전파도 원내감염의 상당부분을 차지하는 것으로 되어 있다.2) 지속적인 이루를 동반한 환자에 대한 균배양 검사에서 최근 MRSA가 증가하고 있으며, 항생제 감수성 검사결과 oxacillin, nafcillin, cephalosporin등의 대부분의 항생제에 내성을 보이고 있고, 단지 vancomycin 또는 teicoplanin에만 반응하는 경우가 많아 치료에 큰 어려움을 겪고 있다. 특히 vancomycin과 teicoplanin은 일반적으로 분자량이 커서 구강내 투여가 어려운 약제로 vancomycin과 teicoplanin 등의 전신적인 항생제요법을 시행하기 위해서는 항생제 정주를 위한 입원 및 외래 통원 치료가 필요하며, 시간, 경제적으로 많은 손실이 동반되고 있다. 이에 저자들은 지속적인 이루에 대한 치료로 vancomycin 국소점적만을 시행한 군과 전신적인 정주를 시행한 군 사이의 치료효과를 비교하여, vancomycin과 teicoplanin 등의 항생제를 국소적으로 사용함으로써 전신적인 항생제 요법과 비슷한 치료효과를 얻을 수 있다면 전신적인 항생제 요법에 의한 부작용을 최소화할 수 있으리라 생각하여 본 연구를 시행하였다. 재료 및 방법 재료 1998년 1월부터 1998년 6월까지 본원에서 약1주일간의 항생제치료에도 불구하고, 지속적인 이루소견을 보인 25명의 환자에서 이루에 대한 균배양 및 항생제 감수성 검사후 MRSA가 배양된 18명의 환자를 대상으로 임의적으로 vancomycin 국소점적만을 시행한 군(9예)과 전신적인 vancomycin 정주를 시행한 군(9예)으로 나눠 치료효과를 비교분석 하였다. 25예의 지속적인 이루소견이 있는 환자중 5예에서 상고실 파괴소견 및 측두골 단층촬영상 진주종이 의심되었으나, MRSA가 배양된 환자는 없어 연구대상에서 제외되었다. 방법 균 배양 및 항생제 감수성 검사 이루의 채취는 현미경 시야에서 외이도의 이지와 저류되어 있는 이루를 흡입한 후 외이도를 70% alcohol을 묻힌 팩킹 거즈와 면봉으로 깨끗이 닦고, 17-gauge Senturia specimen collector를 천공된 고막안쪽으로 삽입하여 중이강내의 검채를 채취한후 혈액 배양 배지에 접종하여 36℃에서 48시간 동안 배양한 후 군락의 형태, 용혈현상, 침전, 성질등을 관찰하여 포도상구균을 분류하고, 동정된 포도상구균은 coagulase test를 시행하여 응집반응에 양성을 보이고 API STAPH kit를 통해 황색 포도상구균으로 동정하였다. 그리고 Kirby-Bauer disc diffusion method을 이용한 항생제 감수성 검사를 통하여 oxacillin disc(1 ug)주위에 생긴 군락의 직경이 10 mm이하인 경우를 MRSA로 판정하였다. 3) 국소 항생제 점적 MRSA가 배양된 임의로 선택된 9명의 환자에게 vancomycin 500 mg vial에 5 ml 주사용 증류수를 혼합하여 이루를 흡입한후 매일 0.3 ml씩 2.0×0.8 cm크기의 면 거즈에 묻혀 국소 점적을 시행하였다. Vancomycin 용액은 5℃이하에서 냉장보관하여 사용하였다. 전신적인 항생제 요법 MRSA가 배양된 임의로 선택된 9명의 환자에게 vancomycin 500 mg vial에 200 ml 주사용 5% 포도당 용액에 혼합하여 매일 vancomycin 1.0 g 씩을 주사하였다. 치료효과 판정 Vancomycin 국소점적과 전신적인 요법을 사용한 두 군 모두 매일 이경검사를 통해 이루의 지속여부를 관찰하여 이루가 멈춘 시점을 치료기간으로 정하였다. 보관온도에 따른 vancomycin 안정성 평가 실험 대상 균주：환자의 임상검체에서 분리된 MRSA 1 균주와 표준균주로 Staphylococcus aureus ATCC 25923을 대상으로 하였다. 실험재료는 vancomycin(대웅 릴리 제약, Korea, Lot No. 155UI)으로, vancomycin을 멸균된 생리식염수에 용해시킨후 640 μg/mL 농도로 희석하여 4℃와 실온에서 각각 사용전까지 보관하였다. 항생제 감수성 검사 배양액은 Muller-Hinton broth(Oxoid, England)를 pH 7.2에서 7.4사이로 맞추어 사용하였다. Broth microdilution 법은 멸균된 96 well microplate에 시행하였다. Vancomycin의 최종농도는 32 μg/ml에서 0.0625 μg/ml까지의 농도가 되도록 하였다. 4℃와 실온에 보관된 vancomycin 희석액을 각각 최종농도의 2배가 되도록 Muller-Hinton broth로 희석하여 1번부터 10번 well까지 100 μl씩 분주하였다. 대상균주를 혈액 한천배지에 36℃에서 24시간 동안 배양후 2∼3개의 집락을 취하여 멸균된 생리식염수에 풀고 이것을 Muller-Hinton broth로 100배 희석하여 microplate에 100 μl 씩 분주후 최종 균농도가 5×10 5 CFU/ml가 되도록 하여 36℃에서 16∼20시간동안 배양하였다. 11번 well은 배양액만을 넣어 음성대조군으로, 12번 well은 양성대조군으로 사용하였다. 이상의 방법으로 15일간 실험하였다. 이독성 검사 Vancomycin국소 점적한 환자들에서 이루가 멈춘 후 수술적 치료전까지 매주 외래 방문케하여 이경검사와 이명 및 어지러움등에 대한 문진을 하고, 2주마다 125∼12000 Hz 영역에 대한 순음청력검사를 시행하였다. 그리고 술 후에는 1개월마다 같은 영역에 대한 순음청력검사를 6개월 이상 시행하였다. 결과 1998년 1월부터 1998년 6월까지 한양대학교 이비인후과에서 추적 관찰한 25예의 지속적인 이루소견을 보인 환자에서 이루에 대한 균배양 및 항생제 감수성 검사후 MRSA가 균배양 및 항생제 감수성 검사상 18예로 전체환자의 72%로 가장 높은 빈도를 보였다. 그 외에 Pseudomonas가 4예, MSSA(Methicillin sensitive Staphylococcus aureus)가 1예, Candida가 1예, Aspergillus가 1예등으로 균이 배양되었다(Table 1). 그중 국소 항생제 점적만을 시행한 군은 9예중 7예(77%), 전신적인 항생제요법을 시행한 군은 9예중 9예(100%)에서 치료효과를 보였으며, 평균 치료기간은 국소 항생제 점적만을 시행한 군은 평균 13.5일, 전신적인 항생제요법을 시행한 군은 평균 5.6일이었다(Table 2 and 3). 한편 검체균주와 표준균주에서 실시한 vancomycin 안정성 검사에서 두군 모두 최소억제농도는 0.5 μg/mL로 일정하여 vancomycin은 상온과 4℃에서 15일간 보관해도 역가에는 변화가 없는 것으로 나타났다(Table 4). vancomycin 국소점적군에서 실시한 이독성 검사상 vancomycin 국소점적후 외이도의 가려움증 및 이루감을 호소하는 환자들은 있었으나, 이명 및 어지러움등을 호소하거나 2주마다 실시한 순음청력검사상 술 후 6개월까지 청력소실을 보이는 환자는 없었다. 고찰 MRSA는 1960년대 초 유럽에서부터 문제가 시작되었으며, 우리나라에서는 1970년대부터 균주가 분리되기 시작해 1980년대 초반부터는 20∼30%의 배양률을 보이기 시작하여 그 이후 급속히 증가해 현재는 종합병원에서 보통 60∼90% 이상의 분리주가 메티실린에 내성을 나타낸다.2)4) MRSA에 의한 원내감염은 주로 불결한 손과 무균 조작의 실패로 인한 직접접촉으로 일어나며, 많은 환자와 기구를 다루는 이비인후과 영역에서는 특히 문제가 되고 있다.4) MRSA는 메티실린 감수성 포도구균(MSSA)과 대등한 독성이 있음에도 불구하고 대처할 항균제가 극히 제한되어 있어 지금까지 보고된 적은 없으나 vancomycin에 내성이 생기는 경우에는 치명적인 결과가 우려되고 있다. 특히 우리나라와 같이 항생제의 남용과 오용이 심한 나라에서는 더욱 심각한 문제로 대두되고 있으며 이비인후과 영역에서는 MRSA가 만성적인 이루의 중요한 원인균으로 최근 그 빈도가 급속히 증가하고 있어 이에 대한 치료책이 절실히 요구되고 있다. 본 연구에서도 MRSA가 전체환자중 72%로 가장 높은 빈도를 차지하고 있으며 본 논문에서 MRSA의 배양율이 높은 이유는 검체 채취 과정중의 오염도 한 원인일 수 있겠지만, 아마도 환자 대상이 약 1주일간의 항생제 치료(주로 cepha과 quinolone계열)에도 불구하고 지속적인 이루소견을 보인 환자를 대상으로 하였기 때문에, 상대적으로 항생제의 내성이 강한 MRSA가 많이 배양된 것으로 생각된다. 흔히 이비인후과 외래에서 시행하는 quinolone 제재를 점적한 외이도 팩킹이 효과적이라는 보고5)가 있지만 실제로는 효과적인 치료가 되지 못하는 것으로 생각되어 MRSA에 감수성이 있는 vancomycin이나 teicoplanin 등을 사용하게 된다. 이들 약제는 약제의 특성상 거대분자로 되어있어 근주나 구강내 투여가 힘들고 정주가 기본적인 투여 방법으로 되어있다.6) Vancomycin은 박테리아의 세포벽에 부착되어 투과도를 변화시키고 RNA 합성의 장애를 가져와 항균역할을 나타내며 신장을 통해 배설이 된다. 노인에서는 신장을 통한 배설이 감소하며 전신적인 투여시 발생할 수 있는 부작용으로서는 급속히 정주했을 때에는 저혈압, 호흡곤란, 소양증같은 아나필락시스 반응을 일으킬 수 있으며, 과용량 사용시 신독성, 위막성 대장염을 가져올 수 있고, 신기능의 장애나 이독성 약제와의 병용시 청력 및 전정장애를 가져올 수 있으며 또한 일시적인 중성구 감소증이나 주사놓은 자리에 혈관염등이 생길 수 있다.6) Vancomycin 정주를 위해서는 입원이나, 약 2시간 정도의 주사시간이 소요되며 이는 경제적으로도 상당한 부담이 되고 있다. Vancomycin을 본 연구에서처럼 증류수에 혼합하여 상온이나 냉장보관하여 매일매일 사용할때에는 약효의 지속여부가 문제가 될 수 있는데 본 실험에서는 5℃와 상온에서 약 15일간 vancomycin의 역가에는 변화가 없는 것으로 나타나 안심하고 쓸 수 있는 것으로 되어있다. 그리고 본 연구에서 저자들은 국소점적한 vancomycin이 이독성을 일으키는지 여부에 대해서는 동물실험을 통한 안정성 여부를 실험적으로 입증하지는 못하였으나, 국내외에 vancomycin의 국소점적에 대한 연구가 보고되어 있지 않고 본 실험에서 사용한 vancomycin의 농도는 일반적인 국소 점적항생제 농도나 화학적 미로파괴술에 쓰이는 gentamicin 농도인 40 mg/ml7)8) 보다 100 mg/ml로 약간 높고, 희석하는 vancomycin의 농도에 따른 치료효과와 이독성에 대한 연구가 좀더 필요하겠지만 vancomycin은 aminoglycoside가 아닌 glycopeptide이며 vancomycin의 단독 사용으로는 이독성이 거의 없다는 보고9-11)를 통하여 안전하게 사용할 수 있었고, 술전에는 매 2주마다 그리고 술후에는 1개월마다 125∼12000 Hz에 대한 순음청력검사와 이명, 어지러움등 이독성에 대한 최소 6개월 이상의 추적 관찰결과 특이 소견이 발견되지 않았다. 치료후에 vancomycin 전신투여군은 1예에서 치료 종료후 약 2주일째에, 그리고 국소 투여군은 2예에서 치료 종료후 약 5일과 2주일째에 재발하였고, 이들 환자 3명은 모두 입원하여 약 3∼4일 동안 vancomycin을 전신투여 받았다. 대부분의 환자에서 이루가 멈춘후 약 2개월내에 수술적 치료를 받아 그 이후의 재발여부는 평가하기가 곤란하였다. 또한 두 군 사이에 재발에 대한 통계적인 의의는 표본의 수가 적어 판단이 곤란하였다. Vancomycin 국소점적은 사용항생제의 총량이 약 2주간 치료에 0.5 g(1 vial)정도가 사용되며, 전신 투여시에는 5 g(10 vial)정도가 사용된다. 국소 점적의 작용기전은 확립되어 있지는 않지만 중이강내의 감염된 점막의 세균에 작용하여 살균작용을 나타내고, 외이도의 세균에 대한 살균작용으로 외이균이 중이강내로 침범하는 것을 방지하는 것으로 되어있다.12) 지속적인 이루를 동반한 만성중이염 환자에 대한 치료에 있어서 국소항생제 점적에 의한 치료는, 전신적인 항생제요법에 의한 치료보다는 치료기간이 2.3배 정도 길다는 단점이 있으나 노인등과 같이 신기능이 감소되어 있거나, 약물에 의한 부작용이 많은 사람, 주사에 잘 협조가 안되거나, 시간 및 경제적으로 외래 치료에 의존하는 환자들에게는 전신적인 항생제요법에 의한 부작용을 줄일수 있고, 시간 및 경제적으로도 장점이 있는 것으로 생각된다. 결론 저자들은 1998년 1월부터 6월까지 한양대학병원에서 약 1주일간의 항생제치료에도 불구하고 지속적인 이루소견을 보인 25명의 환자중 MRSA가 배양된 18명에 대해 임의적으로 두 군으로 나눠 항생제 국소 점적과 전신투여를 실시하여 치료효과를 분석하였다. 항생제 국소점적한 군이 치료기간은 길었지만 70% 이상의 치료효과를 보여, MRSA감염에 의한 지속적인 이루를 동반한 만성 중이염 환자에서 vancomycin국소점적에 의한 치료는 전신적인 vancomycin정주에 의한 부작용을 줄일 수 있고, 시간 및 경제적으로도 장점이 있어 전신적 투여가 어려운 경우 시도해 볼 만한 방법으로 생각된다.
REFERENCES
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