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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1998;41(3): 385-391. |
| Immunohistochemical Classification and Detection of Epstein-Barr Virus of Cervical Nodal Malignant Lymphoma. |
| Jang Su Suh, Yong Dae Kim, Jeong Jae Lee, Cheol Gee Choi, Dong Seok Kim, Tae Yoon Lee |
1Department of Otorhinolaryngology-Head & Neck Surgery, College of Medicine, Yeungnam University, Taegu, Korea. jssuh@medical.yeungnam.ac.kr
2Department of Pathology, College of Medicine, Yeungnam University, Taegu, Korea.
3Department of Microbiology, College of Medicine, Yeungnam University, Taegu, Korea. |
| 경부 악성림프종의 면역조직화학적 분류와 Epstein-Barr Virus의 검출 |
| 서장수1 · 김용대1 · 이정재1 · 최철기1 · 김동석2 · 이태윤3 |
| 영남대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실1;해부병리학교실2;미생물학교실3; |
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| 주제어:
악성림프종ㆍ면역화학적 분류ㆍEpstein Barr Virus. |
| ABSTRACT |
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
Malignant lymphoma is the most common type of cancer in the immunologic system. There have been many reports about malignant lymphoma, but etiologies and prognosis of malignant lymphoma remain controversial.
This study was designed to carry out an immunohistochemical classification of malignant lymphoma and to define the relationship between Epstein-Barr virus (EBV) and malignant lymphoma by using the polymerase chain reaction (PCR), which is known to be more sensitive than than any other methods for detection of EBV.
MATERIALS AND METHODS:
Thirty six cases of cervical nodal non-Hodgkin's lymphoma tissue and twenty five cases of normal neck node tissue were used.
RESULTS:
We observed 72.7% (26 cases/36 cases) B-cell lineage expression and 27.8% (10 cases/36 cases) T-cell lineage expression in the cervical nodal of non-Hodgkin's lymphoma. The detection rate of EBV in the malignant lymphoma tissue was 27.8% (10 cases/36 cases) and 7.1% (2 cases/36 cases) in the normal neck node tissue. Of the B-cell lineage expression, EBV was detected in 6 cases (23.1%) and 4 cases (40.0%) in T-cell league expression.
There was no statistical significance between the malignant lymphoma group and the normal group in the detection rate of EBV. However, the detection rate of EBV of the T-cell malignant lymphoma group was significantly higher compared with the normal group (p<0.05).
CONCLUSION:
These results suggest that the T-cell expression group of cervical nodal non-Hodgkin's lymphoma may be related to EBV. |
| Keywords:
Malignant lymphomaㆍImmunohistochemical classificationㆍPolymerase chain reaction(PCR)ㆍEpstein-Barr virus(EBV) |
서론
악성림프종은 림프계통의 원발성 악성종양으로 면역체계에 발생하는 종양중에서 가장 흔하여 신체 어느 부위에서나 발생할 수 있다. 악성림프종은 주로 경부, 액와부 및 서혜부 등의 림프절부위에서 발생하며 소화기계, 구개편도, 비인강, 부비동 및 구강인두 등과 같은 외림프절부위에서도 발생할 수 있다.1) 두경부에서 원발성으로 발생하는 비호즈킨 림프종(non-Hodgkin’s lymphoma)은 림프절에서 발생하나 외림프절 조직에서도 그 발생빈도가 비교적 높다.2-5) 따라서 발생부위에 따라 임상경과와 형태가 다양하게 나타나며 조직형태에 따라 임상경과, 치료결과 및 예후가 다르기 때문에 형태학적, 조직학적 분류를 통해 임상적으로 치료 및 예후 판단에 이용할 수 있으며 최근에는 분자생물학과 면역조직화학법의 발달로 단일클론성 항체(monoclonal antibody)를 이용하여 악성림프종을 면역학적으로 분류하고 이 분류법을 임상양상, 치료 및 예후 판단에 이용하고자 하고 있다.
악성림프종의 원인에 대해서는 아직 많은 논란이 있다. Epstein-Barr virus(EBV)가 Burkit 림프종과 같은 림프증식성 질환의 발생에 있어서 원인적 역활을 할 가능성이 밝혀졌고, 최근에는 EBV와 악성 림프종과의 관련성에 대한 연구 보고가 증가하고 있다. 특히 호즈킨 림프종이나 면역저하된 환자에서 주로 발생하는 B-cell 림프종 그리고 최근에는 T-cell 림프종과의 관련성이 많이 보고 되고 있다.
이에 저자는 조직생검을 통하여 경부림프절 비호즈킨 림프종으로 진단된 36례의 파라핀에 포매된 림프종 조직을 대상으로 면역조직화학법에 따라 면역화학적 분류를 시행하고 중합효소 연쇄반응을 이용하여 EBV를 검출함으로써 림프종과 EBV와의 관련성을 알아 보고자 하였다.
대상 및 방법
1990년 5월부터 1995년 12월까지 본원에서 경부림프절 조직 생검상 비호지킨 림프종으로 진단된 36례의 파라핀에 포매된 림프절 조직을 대상으로 하였으며, 대조군은 두경부 종양환자중 병변 반대측 경부곽청술을 시행할 때 얻은 정상 경부림프절 조직과 경부림프절염이 의심되어 경부 림프절 절제 생검시 정상으로 판명된 28례의 파라핀에 포매된 경부림프절 조직을 대상으로 하였다. 대상자의 성별분포는 남자가 24례(66.7%), 여자가 12례(33.3%)였다. 연령별 분포는 7세에서 79세까지로 평균 51세였다.
조직학적 분류
경부 비호즈킨 림프종의 조직학적 분류는 병리조직학적 진단 결과를 확인하여 Working formulation6)과 Rappaport 분류법7)을 이용하여 분류하였다.
악성림프종의 면역조직화학적 염색
악성림프종의 면역학적 분류를 위하여 파라핀에 포매된 림프조직으로부터 추출한 림프종 세포의 B-cell 특이 세포표면 수용체 염색에는 CD20(L26：Dako, Tokyo, Japan) 단일클론성 항체를 이용하였고, T-cell 특이 수용체 염색에는 CD3(Leu-4：Dako, Tokyo, Japan) 단일클론성 항체를 이용하여 Peroxidase-Anti-Peroxidase(PAP)염색을 하였다.
파라핀에 고정된 조직표본을 부란기에서 1시간정도 배양 후 xylene으로 20분간 4회 처리하여 파라핀을 제거하고 알코올에 20분간 5회 처리하여 함수과정을 마친뒤 3% 과산화수소용액에 15분간 방치한 후 인산완충용액으로 세척하였다. 일차항체인 CD20과 CD3을 각각 1：500과 1：300의 비율로 희석하여 한방울씩 떨어뜨려 37℃ 배양기에서 1시간 표지하였다. 인산완충용액으로 세척하여 이차항체인 Link sol(Dako, Tokyo, Japan)에 37℃ 배양기에서 10분간 표지하고 인산완충용액으로 세척한 후 streptavidin용액에 10분간 처리하였다. 인산완충용액으로 세척한 후 AEC(aminomethyl carbazole substratekin：Zymed, Sanfrancisco, USA)용액에 세포들을 5분간 염색하고 세척한 후 hematoxylin으로 1분간 대조 염색하여 암모니아수에 세척한 후 봉입하였다.
Epstein-Barr virus DNA의 검출
경부 악성림프종 조직으로부터 DNA 분리
파라핀에 포매된 경부 악성림프종 조직과 정상 경부 림프절 조직을 각각 인산완충용액으로 3회 세척한 후 lysis buffer(0.5% sodium dodecyl sulfate, 10 mM Tris [pH 8.0], 10 mM EDTA) 100 ㎕와 proteinase K(10 mg/ml) 2.4 ㎕를 넣어 60에서 한시간 반응시킨 후 100에서 10분내지 15분간 처리하여 DNA를 분리하였다.
중합효소 연쇄반응을 이용한 Epstein-Barr virus DNA의 검출
EBV 검출을 위하여 중합효소 연쇄반응을 이용하였다. 중합효소 연쇄반응 혼합액은 10 mM Tris-HCl(pH 8.3), 50 mM KCl, 1.5 mM MgCl 2, 0.01% gelatin, 0.5 mM의 각 primer들, 각 0.2 mM의 2＇-deoxyguanosine -5＇-triphosphate(dGTP), 2＇-deoxyadenosine-5＇-tripho-sphate(dATP), 2＇-deoxythymidine-5＇-triphosphate(dTTP), 2＇-deoxycytidine-5＇- triphosphate(dCTP) 및 1.25 units의 Taq DNA 중합효소(Perkin Elmer Cetus, Co., Norwalk st.)로 구성되었다. 여기에 각 조직으로부터 분리된 DNA를 가하여 총 용적이 50 ㎕가 되게 하였다.
dNTPs는 dGTP, dATP, dTTP 및 dCTP의 혼합액을 각각의 농도가 1 mM이 되게 하여 -20℃에서 보관하면서 희석하여 사용하였다. 각 primer는 50 mM의 농도로 -20℃에서 보관하면서 희석하여 사용하였다. 각 primer, Taq DNA 중합효소 및 dNTPs를 제외한 나머지 반응용액의 구성성분은 10배의 농축액을 만들어 -20℃에서 보관하면서 희석하여 사용하였다.
중합효소 연쇄반응은 변성(denaturation), 결합(annealing) 및 중합(polymerization) 의 3단계로 구성되어 39주기를 반복하고 이의 전후에 각각 1주기씩의 반응이 부가되었는데 변성반응은 95℃에서 1분, 결합반응은 65℃에서 2분, 중합반응은 72℃에서 3분간 반응시켰으며, 39주기 시작 전의 제 1주기에서는 변성반응을 5분으로 연장하고, 40주기 후의 마지막 1주기에서는 중합반응을 10분으로 연장하였다. 중합효소 연쇄반응은 Easy cycler(Ericomp. Inc., San Diego, USA)를 사용하여 온도 및 시간을 자동으로 조절하였다.
중합효소 연쇄반응에서 사용된 primer(TC60 및 TC61)의 염기배열은 다음과 같았다.
TC60：5＇-CCAGAGGTAAGTGGACTT-3＇
TC61：5＇-GACCGGTGCCTTCTTAGG-3＇
중합효소 연쇄반응에 대한 양성대조는 EBV에 대한 control cDNA(Perkin Elmer Cetus, Co., Norwalk st.)를 사용하였고 음성대조는 cDNA 대신 dH 2O를 동량 사용하였다.
전기영동을 이용한 중합효소 연쇄반응산물의 검출
중합효소 연쇄반응산물의 검출을 위하여 전기영동(polyacrylamide gel electrophoresis, PAGE)을 시행하였다. 총 용적을 20 ml로 하여 8% polyacrylamide gel을 만들 경우 30% acrylamide/bisacrylamide 원액 5.2 ml, 증류수 12.4 ml, 10배 농도의 trisacetate-EDTA(TAE) 완충액 2 ml, 10% ammonium persulfate 0.4 ml의 순서로 혼합하고 마지막으로 TEMED 15 ㎕를 넣은 다음 굳기 전에 미리 준비한 유리판 사이에 붓고 comb을 꽂아 DNA를 넣는 홈을 만들었다. 전기영동 완충액으로는 1배 농도의 TAE 완충액을 사용하였고 DNA용액에는 25%의 sucrose, 5 mM의 sodium acetate, 0.1% sodium dodecyl sulfate 및 bromophenol blue와 xylene cyanol을 각각 0.5%씩 함유한 DNA 표본완충액(sample buffer)을 DNA 용액의 0.2배 용적을 넣어 전기영동(150V)을 용이하게 하고 DNA의 이동을 쉽게 알아보게 하였다.
결과
조직학적 분류
비호즈킨 림프종의 조직학적 분류에 따른 분포를 보면 histiocytic type이 36례 중 27례(75.0%)로 가장 많았으며, mixed type 4례(11.1%), lymphocytic type이 4례(11.1%), 그리고 undifferenciated type이 1례(2.8%)였다. 특히 36례 중 중등도 diffuse large cell type이 22례(61.1%)로 가장 많은 분포를 보였다(Table 1).
면역조직화학적 분류
B-cell 세포표면 수용체 특이 단일클론성 항체인 CD20에 염색되어 양성반응을 보인 경우를 B-cell계열 림프종으로 분류하였으며 T-cell 특이 단일클론성 항체인 CD3에 양성으로 염색된 경우는 T-cell계열 림프종으로 분류하였다(Figs. 1 and 2).
36례 중 26례(72.2%)가 B-cell계열이었으며, 10례(27.8%)는 T-cell계열이었다. B-cell계열 림프종 26례 중 25례(96.1%)가 histiocytic type으로 거의 대부분을 차지하였고 그 중 20례가 중등도 diffuse large cell type이었다. 특히 중등도 diffuse large cell type 22례 중 20례(90.9%)가 B-cell계열을 보였다. T-cell계열 림프종은 lymphocytic type과 histiocytic type이 10례 중 7례(70%)로 주로 중등도 악성림프종에 많은 분포를 보였다(Table 1).
중합효소 연쇄반응에 의한 Epstein-Barr virus DNA의 검출
중합효소 연쇄반응산물을 전기영동하여 EBV에서 증폭된 124 bp 크기의 DNA band를 확인하였다(Fig. 3). EBV의 검출율은 경부 림프절 비호즈킨 림프종 조직과 정상 경부 림프절 조직에서 각각 27.8%(10례/36례), 7.1%(2례/28례)였으며 경부 림프절 비호지킨 림프종 조직중 B-cell 림프종에서 EBV의 검출률은 23.0%(6례/26례), T-cell 림프종에서 EBV의 검출율은 40%(4례/10례)였다. T-cell 계열 림프종과 정상 경부 림프절의 EBV 검출율을 비교하여 보면 통계적으로 의의있게 EBV가 T-cell계열 림프종에서 정상 경부 림프절보다 많이 검출되었다(Table 2).
악성림프종의 면역학적 분류에 따른 EBV DNA 검출과의 관계를 보면 B-cell 계열 림프종의 EBV DNA 검출은 6례중 5례가 diffuse large cell type으로 대부분을 차지하였고, T-cell계열 림프종의 경우 diffuse large cell type이 2례, large cell immunoblastic type과 small noncleaved cell type이 각각 1례로 증례가 많지 않아 통계적 의의는 없었다(Table 3).
고찰
악성림프종은 인체의 면역계에 발생하는 가장 흔한 악성종양으로 대부분이 면역학적으로 활성화된 림프성 세포로 구성된 면역계 종양군이다. 두경부에 발생하는 비호즈킨 림프종의 발생빈도는 비상피성암 중 가장 흔하며 대부분 경부, 액와절 같은 림프절조직에서 발생하지만 구개편도, 소화기계, 비강, 그리고 부비동 등과 같은 외림프절조직에서도 40%정도 기원하는 것으로 알려져 있다.8-11) 한편 악성림프종은 발생빈도, 연령분포, 조직학적, 면역학적 아형, 임상양상 그리고 치료에 대한 반응 등이 지역 및 인종간에 상당한 차이가 있으며 유전적인 요소나 환경적인 요소가 종양발생에 어떤 역할을 할 것으로 생각된다.
현재까지 명확하고 우수한 악성 림프종의 단일 분류방식은 없으나, 주로 Rappaport7)와 Working Formulation분류법6)을 병행하여 이용하고 있다. 그러나 이들 두 분류법 또한 면역계 종양인 악성 림프종을 면역학적으로 분류하지는 않았다. 최근 면역학과 분자생물학의 발달로 면역계 종양인 악성 림프종을 구성하는 증식세포의 특성을 보다 명확하게 규명할 수 있게 되었다.
종양세포에 대한 세포표면 수용체 연구(cell surface marker study)를 통한 세포의 표현형에 따라 T-cell형과 B-cell형으로 분류하여 임상적으로 이용하고 있다. Chan 등5)의 연구에 의하면 악성 림프종의 대부분은 B-cell기원이고 T-cell 림프종은 비강이나 비인두에서 흔히 발생한다고 하였으며 전체 비호즈킨 림프종 중 T-cell계열 림프종의 빈도가 일본은 31%, 중국은 26.1%로서 미국이나 유럽의 15% 및 6% 보다 높은 것이 아시아 지역의 공통된 특징으로 인식되며 이러한 면역학적 아형도 지역간의 차이가 있음을 시사하였다. 본 연구에서도 36례의 경부 림프절의 비호즈킨 림프종 중 T-cell계열이 27.8%로 아시아 지역 국가인 일본, 중국 등과 비슷한 결과로 보아 비호즈킨 림프종의 면역학적 아형이 지역학적인 차이가 있을 것으로 사료된다. 또한 두경부에서 원발성으로 발생하는 비호지킨 림프종은 림프관을 따라 주위조직으로 전이하는 호즈킨병과는 달리 비연속적인 전이를 일으키며 혈행성 침범이 조기에 일어나는 암종으로 이의 원인으로는 바이러스, 변형 유전자, 종양유전자 등의 유전자적 원인이 거론되고 있다.11)12)
1964년 Epstein 등13)에 의해 아프리카 Burkitt 림프종에서 EBV가 처음 밝혀진 이후, EBV가 종양발생의 원인적 역활을 하는 것으로 알려졌다.14)15) 최근에는 다른 림프증식성 종양, 즉 호즈킨병과 T-cell 림프종에서도 EBV genome을 발견하여 일부 T-cell 림프종과 EBV와의 관계가 보고되고 있으며 이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. Bruin 등3)은 말초 T-cell 림프종에서 중합효소 연쇄반응과 Southern blot hybridization방법을 이용하여 각각 11%, 35%의 EBV 검출율을 보고하였고, Weiss 등16)은 angioimmunoblastic lymphadenopathy-like(AILD-like) T-cell 림프종에서 90%의 EBV 검출율을 보고하였다. 최근 연구에서 EBV는 B-cell계열보다 T-cell계열의 악성림프종과 밀접한 관계가 있으며 특히 비강이나 비인강을 침범하는 말초 T-cell 림프종과 혈관중심성의 특징을 보이는 비호즈킨 림프종과의 강한 관련성을 보고하고 있다.17) Su 등18-20)은 EBV의 유행지역인 대만에서 말초 T-cell 림프종의 40%에서 EBV를 검출하였고 20%에서 EBV의 개체특이성 증식을 관찰하였다. 정확한 감염기전과 림프종 생성기전은 불확실하지만 일부 T-cell 림프종과의 관련성은 확실하게 추정할 수 있다. 호지킨병의 경우 EBV의 검출율이 50%정도로 보고되고 있다.19)
비호즈킨 림프종과 EBV와의 관련성을 보면 보고자에 따라 종양조직내에서의 EBV검출율이 11.0%∼46.7%로 다르게 보고하고 있다.3) 본 연구에서는 비호즈킨 림프종 36례 중 27.8%에서 EBV가 검출되어 다른 보고자들과 비슷한 결과를 나타냈으며 특히 T-cell계열 림프종에서의 검출율이 40%로 B-cell계열 림프종의 검출율 23.1%보다 다소 높게 나타났지만 증례가 많지 않아 통계학적인 의의가 없었다. 그러나 정상 경부 림프절 조직에서의 EBV 검출률(7.1%)보다는 T-cell계열 림프종에서 통계학적으로 의의있게 높게 검출되는 바 악성 림프종의 면역학적 아형과 EBV가 연관 관계가 있을 것으로 사료되며 특히 악성 림프종의 면역학적 아형과 EBV 검출률에 있어서 지역적, 인종적 차이를 고려한다면 그 의의를 추정할 수도 있을 것으로 생각된다.
현재까지 밝혀진 B-cell에 대한 EBV의 감염기전은 B-cell 표면의 CR2 분자내의 gp 350/220 표현 분자와의 상호작용에 따른 것으로 알려져 있으나 T-cell에 대한 EBV의 감염 기전은 아직 불확실하다.3) 비호즈킨 림프종과 EBV와의 연관성이 많이 보고되고 있으나 EBV 검출이 종양세포와 정상세포 모두에서 가능하기 때문에 EBV의 존재가 종양발생에 일차적 역활을 하는지 아니면 단순히 잠복감염 상태에서 재활성화된 것인지 밝혀지지 않았다. 그러나 림프절 T-cell 림프종 환자의 종양세포 내에서 EBV가 발견된 점으로 보아 악성림프종의 발생과 EBV와의 관련성이 있을 것으로 사료된다.
결론적으로 비호즈킨 림프종과 EBV와의 관계에 있어서 정확한 기전 및 역활에 대해서 더 많은 연구가 필요할 것으로 사료되나, 본 연구의 결과로 보아 비호즈킨 림프종 아형 중 특히 T-cell계열 림프종이 EBV와 깊은 관련이 있는 것으로 사료된다.
요약
경부 비호즈킨 림프종 중 B-cell계열 표현형이 T-cell계열 표현형보다 많고, EBV DNA의 검출률이 정상 경부림프절 조직보다 T-cell계열 림프종에서 통계학적으로 의의있게 높게 관찰되는 것으로 보아 비호즈킨 림프종 아형 중 특히 T-cell계열 림프종이 EBV와 관련이 있는 것으로 사료된다.
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