| Detection of Interleukin 2 Receptor and EBV Antibody in Nasopharyngeal Carcinoma. |
| Dong Il Sun, Min Sik Kim, Seung Ho Cho, Byung Do Suh, Hoon Kyo Kim, Kyung Sik Lee, Su Mi Chung, Sei Chul Yoon |
1Department of Otolaryngology-HNS, Medical College, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea.
2Department of Internal Medicine, Medical College, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea.
3Department of Therapeutic Radiology, Medical College, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea. |
| 비인강암에서 Interleukin-2 Receptor와 EBV 항체의 검출 |
| 선동일1 · 김민식1 · 조승호1 · 서병도1 · 김훈교2 · 이경식2 · 정수미3 · 윤세철3 |
| 가톨릭대학교 의과대학 이비인후과학교실1;내과학교실2;치료방사선과3; |
|
|
|
|
|
| ABSTRACT |
|
Nasopharyngeal carcinoma(NPC) is highly prevalent among southeastern Chinese,and not rare in Korea. Due to NPC usually spreads submucosally and complexity of anatomy in the nasopharynx, we have difficulty in determining the exact extent of tumor. If we know the parameters that represent tumor burden and prognosis, it is very helpful to decide planning of treatment. NPC is etiologically related to Epstein Barr Virus(EBV), and many studies have been reported dealing with EBV and its relationships to the clinical course of NPC. Interleukin 2 receptor(IL-2R) are released from activated human T lymphocyte and marked elevated levels of serum IL-2R have been reported in patients with lymphoproliferative disorders such as leukemia,lymphoma.
Histologicallly NPC is associated with T lymphocyte infiltration and it was also reported that the serum levels of IL-2R represents a good marker of tumor burden in NPC.
The purpose of this papers was to detect the levels of IL-2R , viral capsid antigen(VCA) IgA and early antigen(EA) IgG in the serum of 19 NPC patients and analyzed the relationships those values and clinical courses, for its usefulness in estimating the tumor burden and predicting the response to therapy and prognosis, who diagnosed as NPC in Kang Nam St.
Mary Hospital from June 1993 to November 1995. The results were as follows. 1) Serum IL-2R levels of NPC was not higher than that of controls and showed no relationships with the stage of the NPC. 2) Serum IL-2R levels of recurrent group were higher than that of remission groups(p=0.019). 3) Titers of VCA(IgA), EA(IgG) were higher than that of controls(p=0.0009) and showed no relatiohships with the stage of NPC. 4) There is no differences in the titer of antibodies to EBV according to histological types of NPC. 5) The titers of EA(IgA) had relationship to clinical results(p=0.0286). Above results suggested that higher levels of IL-2R and titers of EBV antibody after therapy, detailed examination should be done for the detection of possible recurrent and remained disease with close follow up. |
| Keywords:
Nasopharyngeal carcinomaㆍIL-2RㆍViral capsid antigenㆍEarly antigen |
서론
비인강암은 백인에게는 비교적 드문 종양이지만 중국에서는 전체 암의 16%나 되는 흔한 종양으로 우리 나라에서도 드물지 않은 종양이다. 비인강암의 발생 원인에 대하여는 명확히 알려져 있지 않지만 Epstein Barr Virus(EBV)가 관여한다고 알려져 왔다. 비인강암은 조직학적으로 T 림프구가 축적되어 있으며15)29), 임상적으로는 다른 두경부 상피암과는 달리 항암치료나 방사선치료에 대한 효과가 림프증식성종양의 효과 만큼 좋다.
Interleukin-2(IL-2)는 성숙된 T-림프구에서 분비되어 그 표면 수용체인 interleukin-2 receptor(IL-2R)와 작용하여 림프구의 성장과 분화에 관여5)13)한다고 알려져 있다. 혈청 유리 IL-2R는 활성화된 림프구에서 분비되며 혈액암26)31), 자가면역질환 27)에서 증가되어 있으며 특히 혈액암에서 암의 침범 범위 및 활동도와 일치하므로 암의 치료 효과판정에 이용되어왔으며14). 비인강암에서도 IL-2R가 tumor burden과 연관이 있으며 전이를 미리 예측할 수 있다는 지표가 된다는 연구가 발표된 바 있다.14)15) 한편 EVB도 비인강암과 연관이 된다고 알려지면서 이에 대한 항체가 비인강암의 종양의 크기를 알 수 있는 지표로서 또는, 치료후 효과 판정에 이용될 수 있다고 알려졌다.10)19) EBV에 대한 항체인 viral capsid antigen(VCA), early antigen(EA)이 비인강암의 재발과 전이 등을 알 수 있는 지표라고 하지만17) 임상경과에 따른 항체의 변화에 대하여는 정확히 알려진 바가 없으며, IL-2R치 측정이 EBV에 대한 항체 측정보다 임상경과 예측에 믿을만한 지표라는 보고도 있다.15)
이에 저자들은 비인강암 환자 혈청에서 효소면역측정법을 이용하여 IL-2R를 측정하고, 간접 면역형광법으로 VCA(IgA), EA(IgG)를 측정하여, 이들이 임상경과와 어떤 관계가 있는지 조사하여 이들을 진단 및 치료효과 판정에 이용할 수 있는지 알아보았다.
대상 및 방법
1993년 6월부터 1995년 11월까지 강남성모병원 이비인후과를 방문하여 조직학적으로 비인강암으로 진단된 환자중 혈청 채취가 가능하였던 19명을 대상으로 하여 AJCC(American Joint Committee for Cancer, 1992) 분류법에 따른 임상적 병기분류와 WHO 분류법에 따른 조직학적 분류를 하였다. 대상 환자를 혈청 채취 시기에 따라 4군으로 나누었다. 첫째군은 치료 전에만 한번 혈액채취가 가능했던 3명, 두번째군은 완전관해를 보인 후에만 채취가 가능했던 7명, 세번째군은 치료전과 완전관해를 보인 후에 2번 채취가 가능했던 5명, 네번째군은 재발했을 때와 수술후 2번 채취가 가능했던 4명으로 구분하였다. 대조 군으로 비인강암과 비슷한 연령에 정상인 11명과 후두암 환자 9명을 이용하였다.
1. 혈청 IL-2R 측정
동결 보관된 혈청으로 interleukin-2 receptor ELISA kit(Boehringer Manheim Biochemica, Germany)를 이용하였다. 두개의 단클론항체를 이용하는 Sandwitch enzyme immunoassay법(BMS, USA)으로 항체가 부착된 판에 혈청시료 20μl, 표준용액 20μl씩을 각각 가하고 human peroxidase와 결합된 지시 항체를 200μl 넣고 실온에서 4시간동안 보온한 후 용기를 세척하였다. 그리고 ABTS 기질용액을 200μl 가해 실온에서 15분 보온 한 뒤 용기를 세척, ELISA reader를 이용하여 405nm에서 흡광도를 측정하고 표준곡선은 Kit상의 표준 용액농도를 비교 작성하였으며 단위는 pg/mol로 나타내었다.
2. 혈청 VCA(IgA), EA(IgG) 측정
동결 보존된 혈청을, 각각 VCA, EA를 보유하고 있는 세포도말표본에서 간접적인 면역형광법으로 항인혈청 내의 IgA, IgG 항체를 검출 하였다. 항체가 측정에는 희석법으로 그 종말 양성희석배수로 표현하였다.
혈청 0.2ml를 PBS에서 10배 희석하고 56℃에서 30분간 비동화시키고 2n 희석한 후 IgA, IgG 항원에 첨가 하여 37℃에서 30분간 보온한 후 세정 한 후 FITC표지항체를 첨가하고 세정한 후 형광 현미경으로 검경하였다. 정상치는 1：10 미만으로 하였다.
3. 통계처리
각 군중에서 비교 가능한 자료만을 비교 분석하였고 통계는 ANOVA, Wilcoxon rank sum test, Singed rank test, Pearson correlation, Fisher’s exact test를 이용하였다.
결과
비인강암 환자의 연령분포는 20∼68세 였으며 평균나이는 49.7세였다. 성별로는 남자가 10명, 여자가 9명이었다. 임상적 병기는 제1기 1명, 제2기 4명, 제3기 3명, 4기 11명이었다. 편평상피암이 6명(31.6%), 비각화 편평상피암이 7명(36.8%), 미분화암이 6명(31.6%)였다(Table 1).
1. 혈청 IL-2R치
1) 치료전 비인강암 환자군의 IL-2R치는 107.8±13.2(pg/mol)이었으며, 정상대조군 및 후두암 환자군은 각각 104.5±19.8(pg/mol), 131.7±18.8(pg/mol)이었다. IL-2R치는 후두암 환자군에서 가장 높았으나 세군간의 유의한 차이는 없었다(Table 2).
2) 환자병기에 따른 IL-2R치는 1기, 3기 환자는 없으나 2기에서 4기로 병기가 진행될수록 증가하는 경향을 보였다(Fig. 1).
3) 치료에 따른 IL-2R치의 변화는 혈청 측정이 가능하였던 세번째, 네번째군 9명 중 8명에서 변화를 알아볼 수 있었는데 이들 중 4명이 감소하고 나머지는 증가하였다(Table 1).
4) 재발한 군에서는 114.8±4.6(pg/mol)으로 완전관해를 보인 군의 77.6±77.8(pg/mol)보다 유의하게 높았다(p＝0.019)(Table 3).
2. EBV 항체 역가
1) VCA(IgA)는 비인강암 환자에서 100% 검출되었고, 기하학적평균(geometric mean titer)은 55.9였다. 또한 후두암환자와 정상 대조군에서는 각각 22.2%, 18.2%에서 검출되었으며, 기하학적평균은 각각 15, 10이었다.
EA(IgG)도 비인강암 환자에서 100% 검출되었고,기하학적평균은 135였다. 그러나 후두암환자와 정상 대조군에서는 검출되지 않았다.
비인강암 환자에서 VCA(IgA), EA(IgG)의 기하학적평균(geometric mean titer)은 모두 대조군보다 유의하게 높았다(p＝0.0009)(Table 4, 5).
2) 환자 병기에 따른 VCA(IgA), EA(IgG) 역가는 유의한 상관관계는 없었다(Fig. 2, 3).
3) 치료에 따른 EBV 항체의 변화는 VCA(IgA)는 8명중 2명이 감소하였고 EA(IgG)는 8명중 3명이 감소하고 나머지는 증가 또는 변화가 없었다(Table 6).
4) VCA(IgA)의 조직학적 차이에 따른 역가의 차이는 WHO 1형, II형, III형이 각각 100, 30, 40이었으며, EA(IgG)는 각각 85, 184, 40으로 조직학적 차이에 따른 역가의 차이는 없었다(Table 7).
5) 항체역가 변화에 따른 임상경과를 보면 VCA(IgA)는 치료후 역가가 감소한 2명은 관해 상태였고 증가한 1명은 재발하였으며 변화가 없던 4명은 다양한 결과를 보였다. EA(IgG)는 치료후 역가가 증가한 4명 모두 재발하였고 역가가 감소한 3명에서는 추적 기간은 짧지만 관해 상태를 보여 임상경과와 유의한 관계가 있음을 나타냈다(p＝0.0286)(Table 8).
고찰
비인강암의 원인은 아직 확실히 밝혀진 바는 없지만 지역에 따른 발생율의 차이는 유전적요인 뿐아니라 지역 특유의 생활습관이나 환경적 요인이 작용한다고 알려져 있다. 특히 EBV와 비인강암과의 관계는 생물학적, 생화학적, 면역학적 연구를 통해 입증되고 있다.18)22)23) EBV 는 광범위하게 인체감염이 되어 있어 개발도상국에서는 3세이하 아동의 90%이상이 이미 감염되어 있으며, 우리나라의 경우에도 비슷한 양상일 것으로 추측된다. 이 시기의 감염은 대개 모르고 지나는 수가 많고 성인이 된후 감염이 되면 심하게 앓게된다. EBV는 집단생활을 하거나 비위생적인 환경에서 생활하는 사람에게 감염되기 쉬운데, 잠복감염되어 있던 바이러스가 좋지 못한 환경에 의해 재감염되면 활성화되는 것이 비인강암의 발생과 관련이 있는 것으로 추정된다. 비인강암의 병리조직학적 분류는 WHO 분류에 따라 각화성, 비각화성, 미분화암종으로 나누고 이중 비각화성, 미분화암종이 EBV와 연관이 있다고 한다.
비인강은 해부학적으로 복잡하므로 이학적 검사가 어려워 가끔 오진하는 경우가 있으며 종양의 정확한 범위를 정하기가 어렵다. 즉 비인강암은 정상점막으로 보이나 실제로 점막하 확산이 존재하는 경우가 많아 그 평가가 어려워 병기가 예후와 연관이 되지않는 경우가 많다. 병기분류 방법에도 문제점이 있어 비인강암에서 가장 많이 쓰이는 병기분류 방법인 AJCC의 예를 들면 비인강암이 가장 호발하는 Rosenmuller와가 측벽과 후상벽의 경계에 위치하는데 AJC에서 정의하는 측벽과 후상벽의 위치가 불분명하다. 또한 저위의 경부 림프절전이가 있는 경우21) 예후가 불량하다는 보고가 있으나 AJC의 경우 이에 대한 구분이 없다. 이에 Neel등21)은 ADCC(Antibody dependent cellular cytotoxicity) 역가가 WHO type II와 III 비인강암의 임상경과를 예상할 수 있다는 결과에 따라 예후에 대한 점수를 매긴 새로운 병기 분류 방법을 제안하기도 하였다. 그러므로 비인강암의 tumor burden을 나타내는 좀 더 객관적인 방법과 치료에 대한 반응이나 예후를 예측할 수 있으면 비인강암을 치료하는데 많은 도움을 줄 수 있다고 하겠다. 이에 따라 EBV에대한 항체의 역가17), ADCC를 측정하는 연구21) 및 환자의 면역상태를 평가하여2)24)33) 예후를 예측하려는 연구 등이 보고되고 있다.
일반적으로 두경부 편평상피암 환자에서는 세포성 면역기능이 현저히 감소되어 있다고 알려져 있으나29)32)34) 아직 증명되지는 않았으며 비인강암에서도 세포성 면역기능에 이상을 나타낸다고 한다.4) 한편 비인강암에서는 림프구가 축적되어 있으며 이는 미분화암종에서 가장 많이 발견되며 이런경우 방사선 치료후 좋은 예후를 보인다고 한다.3)30) 그러나 림프구 침윤이 비인강암의 예후와 어떤 관계가 있는지는 아직 논란의 여지가 있다. 그러나 T 림프구의 활발한 국소면역반응은 종양을 감시하는데 중요한 역할을 하고7)13)36), 구순암에서도 국소면역반응이 강하면 예후가 좋다.28) 따라서 체내의 세포성 면역상태를 나타내주는 지표를 개발하는 것이 암의 면역 기전을 파악하고 예후를 판정하는데 도움을 줄 수 있다. 최근에는 혈중 lymphokine을 측정하여 세포성면역상태를 파악하려는 시도가 있지만 lymphokine은 혈중으로 유리되기 힘들며 단백질 분해효소에 의해 쉽게 제거되기 때문에 혈중에서 검출이 힘들다.5) 따라서 이상적인 지표로서 혈중에서 분해가 되지 않으며 체액 중으로 쉽게 배출되는 IL-2R 측정이 각광을 받고 있다. IL-2R은 IL-2에 대한 세포표면 수용체로 T세포가 활성화되면 세포표면에 IL-2R의 발현이 증가되는 동시에 가용성 IL-2R이 혈중으로 유리된다. 따라서 T세포 활성화와 연관이 있는 자가면역질환9), 혈액암 등26)31)의 질환에서 혈중 IL-2R가 증가되어 있으며 증가 정도가 이들 질환의 활동도와 일치 한다.
즉 백혈병31)과 악성임파종8)26)에서 IL-2R치는 tumor burden을 반영하며 암의 병기와 비례하여 증가하는 경향을 보여 예후 판정 및 치료 판정에 도움을 준다고 한다. 한편 고형질암에서도 전이가 일어난 경우 IL-2R치가 증가되어16) 있으나 혈액암에 비해서는 그 유용성이 크지 않다고 알려져 있다. 1991년 Lai등15)이 비인강암에서도 혈중 IL-2R치가 정상대조군에 비해 유의하게 높고, 임상병기에 따라 증가하며 주기적인 추적 관찰을 통한 IL-2R 측정이 방사선 치료에 대한 효과를 판정하는 예후인자이며, 원격전이가 있는 경우15)나 골 전이가 있는 경우 14)에 증가하여 IL-2R치로 추적 관찰하는 것이 예후를 예측하는데 도움을 준다고 하였다. 본 연구에서는 IL-2R치가 정상대조군보다 높게 측정되지 않고, 임상병기에 따라 유의하게 증가하지 않아 tumor burden을 나타내었다는 Lai의 결과와는 달랐고, 국내에서 두경부 편평상피암에서 IL-2R치를 측정하여 정상대조군보다 높았다고 보고하였던 결과와도 달랐다.2) 정상 대조군이나 후두암 군의 수치와 유의한 차이가 없었던 것은 더 많은 증례에 대한 반복적인 실험이 필요하리라 생각되었고, 후두암군에서 비인강암군 보다 높게 측정된 것은 후두암에서도 세포성면역이 감소되어 있다고 추측할 수 있겠다. 단지 본연구에서는 증례가 적어 확실치는 않지만 병기가 증가할 수록 IL-2R치가 증가하는 경향을 보였다. 또한 정기 추적검사에 의한 치료후 IL-2R치의 변화에 있어서도 초진시 증가된 IL-2R치가 방사선 치료후 대부분에서 감소한다는15) 결과와도 달라 IL-2R를 임상병기와 더불어 tumor burden이나 임상경과를 예측하는데 유용하리라는 것을 규명하지는 못했으나 재발한 군에서 관해를 보인 군보다 높은 치를 보인 것으로 보아 추적 검사중 높은 IL-2R치를 보이면 주의를 기울여야 할 것으로 생각되었으나 전향적인 연구를 통한 규명이 필요할 것으로 생각되었다.
비인강암이 EBV와 연관이 있다는 데에는 많은 간접적인 증거가 있다. 즉 1975년 Wara35)등은 비인강암 환자에서 IgA 항체치가 높은 것을 보고하였고, 1976년 Henle11)등은 이 항체가 EBV에 대한 항체임을 밝혔다. 또한 Zur Hausen37)은 처음으로 비인강암 조직에서 EBV DNA를 확인하였고, 1976년 Nadol18)은 비인강종양의 상피세포에서 전자현미경으로 바이러스 입자를 발견하였다. 그후 비인강암환자의 진단과 예후판정에 EBV 에 대한 항체가 중요하다는 것이 임상적 연구로 밝혀져10)12)19), 종양의 크기가 클수록 VCA와 EA에 대한 IgA항체치가 증가하고 치료후에는 치료전보다 감소하고 즉 병기가 증가할수록 역가가 올라가며 특히 원격전이가 발생하였을 때 임상증상이 나타나기 전에 먼저 역가가 증가 10)하여 비인강암의 진단과 치료 계획을 세울 때 EBV에 대한 VCA, EA역가 측정이 도움을 줄 수 있다. 또한 원발병소불명의 경부전이암 환자에서도 항체가 양성반응을 보이면 비인강을 철저히 조사하여 원발병소를 알아낼 수도 있다고 하였다.19)20)25) 비인강암의 편평세포암은 특이하게 WHO분류에 따른 병리조직학적 차이에 따라 항체 검출율이 달라 비각화 세포암이나 미분화세포암에서는 85%, 편평상피암에서는 16%에서 검출되는데22) 이는 EBV genome이 편평상피세포에서는 잘 발견이 되지 않기 때문이다.19)
VCA, EA의 항체 중에서 VCA(IgA)와 EA(IgG)의 항체측정이 가장 특이적이라고 알려져25) 있어 본 연구에서는 이 두 가지 항체만 측정하였는데 병리조직학적 차이에 따른 검출율의 차이를 보이지 않아 기존의 국외의 연구결과22) 및 국내1)의 연구 결과와도 달랐는데 이는 증례가 적었음에 기인하리라 생각되었다. 또한 비인강암에서는 100%에서 모두 EBV항체가 검출되었고 정상 및 후두암 환자에서는 VCA(IgA)만이 20% 정도의 검출율을 보여 screening test로서 이 두검사가 유용할 것으로 생각되었다. 단지 WHO type I의 경우에는 screening test 목적으로는 적합치 않다는 결과19)도 있으므로 신중히 적용해야할 것으로 생각되었다. 임상 병기에 따른 유의한 역가의 차이는 없으나 병기에 따라 증가하는 경향을 보여 Neel등19)의 보고와 일치하였다. 또한 정상대조군의 경우에도 비인강암에서 특이적인 VCA(IgA)가 20% 검출되어 이들이 위음성인지 비인강암이 발생 할 수 있는 고위험군인지는 알 수 없었으나 장차 비인강암으로 발전할 가능성이 있는 사람일수 있으므로 주기적인 관찰이 필요할 것으로 생각되었다.25)
최근 연구에 의하면 초진시 항체 역가와 치료후 임상경과에 따른 역가 변화의 차이가 분명치 못하다는 보고가 있다. IL-2R가 EBV에 대한 항체보다 임상경과와 더 연관이 되고15), Lynn등17)은 VCA(IgG), VCA(IgA) 역가가 치료후 첫 1년 동안에는 관해상태인군에서 감소 또는 증가한다고 하였고, 이는 종양이 파괴되고, 면역조직이나 면역기능의 변화 때문이며, 2년이 지나야 역가가 안정화된다고 하였다. 또한 De-Vathaire등6)은 초진시 역가와는 관계없이 EA(IgG) 역가가 증가하는 것이 재발을 예측하는 중요한 요소라 하였다. 본 연구에서 EA(IgG)만이 임상경과와 유의한 관계가 있음을 나타냈지만 추적기간이 1년 미만이었던 것을 고려하면 VCA(IgA)도 오랜 기간을 관찰하면 임상경과와 일치하리라 생각된다. 따라서 VCA, EA를 서로 보완적으로 유용하여야 하고 IgA, IgG 등 두 항체의 역가를 같이 측정하는 것이 좋을 것으로 생각되었다.
결론
비인강암환자 혈청에서 IL-2R와 EBV에 대한 항체인 VCA(IgA), EA(IgG)를 측정하여 이들이 임상경과와 어떤 관계가 있는지 알아보기 위해 1993년 6월부터 1995년 11월까지 강남성모병원 이비인후과를 방문하여 비인강암으로 진단된 환자중 혈청 채취가 가능했던 19명을 대상으로 효소면역측정법으로 IL-2R를 측정하고 간접 면역형광법으로 VCA(IgA), EA(IgG)를 측정하였다.
비인강암 환자에서 IL-2R치는 병기가 진행될수록 증가하는 경향을 보였고, 재발한 군에서 완전관해를 보인군보다 유의하게 높았다. VCA(IgA), EA(IgG)는 비인강암 환자에서 100%검출 되었으며, 정상대조군 및 후두암환자군 보다 유의하게 높았다. 임상경과에 따른 항체의 변화는 EA(IgG)만이 유의한 관계를 보였다.
이상의 결과에서 초진시 IL-2R치가 종양의 크기나 임상경과와 연관이 된다는 것을 규명하지는 못하고, EA(IgG)만이 임상경과와 상관이 있었다. 하지만 비인강암이 T임파구증식성 질환일 수 있다는 보고가15) 있으므로 좀 더 연구의 여지가 있다고 생각되었다. EBV에 대한 VCA, EA항체는 비인강암의 screening test로 신중히 사용됨은 물론이고 상호보완관계에서 임상경과의 예측에 도움을 줄 수 있고 추적 관찰중 IL-2R치나 VCA, EA항체의 높은 역가가 발견되면 재발이나 원격전이의 가능성이 있으므로 세심한 주의가 필요할 것으로 생각된다.
REFERENCES
1) 박인용·홍원표·백성수 등：비인강 악성종양 환자에 있어서 Epstein-Barr virus antibody titer의 임상적 의의. 한이인지 29(5)：662, 1986
2) 서장수·박문용·이성형 등：두경부 편평상피세포암 환자의 혈청 Interleukin-2 Receptor와 Neopterin 농도. 한이인지 35(1)：103-115, 1992
3) Applebeaum EL, Mantravadi P, Haas R：Lymphoepithelioma of the nasopharynx. Laryngoscope 92：510-514, 1982
4) Chan SH, Chew TS, Goh EH, et al：Impaired general cell-mediated immune functions in vivo and in vitro in patients with nasopharyngeal carcinoma. Int J Cancer 18：139-144, 1976
5) Clements MJ, Morris AG, Gearing AJH：Lymphokines and interferons. IRL Press, Washington. DC pp73-127, 1987
6) De-Vathaire F, Sancho-Garnier H, De-The H, et al：Prognostic value of EBV markers in the clinical management of nasopharyngeal carcinoma(NPC)：A multicenter follow-up study. Int J Cancer 42：181, 1988
7) Guo M, Rabin BS, Johnson JT, et al：Lymphocyte phenotypes at tumor margins in patients with head and neck cancer. Head and Neck 9：265-271, 1987
8) Harrington DS, Patil K, Lai PK, et al：Soluble interleukin-2 receptors in patients with malignant lymphoma. Arch Pathol Lab Med 112：597-601, 1988
9) Hartung HP, Hughes RAC, Taylor WA, et al：T Cell activation in Guillain-Barre syndrome and in MS：elevated serum levels of soluble IL-2 receptor. Neurology 40：215-218, 1990
10) Henle W, Henle G, Ho HC, et al：Antibodies to Epstein-Barr-Virus in nasopharyngel carcinoma, Other head and neck neoplasm and control groups. J Nat Cancer Inst 44：225-231, 1970
11) Henle G, Henle W：Epstein-Barr virus specific IgA antibodies as an outstanding feature of nasopharyngeal carcinoma. Int J Cancer 17：1-7, 1976
12) Henle W, Ho JHC, Henle G, et al：Nasophanygeal carcinoma：Significance of changes in Epstein-Barr virus-related antibody patterns following therapy. Int J Cancer 20：663-672, 1977
13) Hsu MM, Hsu HC, Lui LT：Local immune reaction in nasopharyngeal carcinoma with special reference to its prognostic evaluation. Head and Neck 11：505-510, 1989
14) Hsu MM, Ko JY, Chang YL：Elevated levels of soluble interleukin-2 receptor and tumor necrosis factor in nasopharyngeal carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 117：1257-1259, 1991
15) Lai KN, Ho S, Leung JCK, et al：Soluble interleukin-2 receptor in patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer 67：2180-2185, 1991
16) Lissoni P, Rescaldani R, Rovelli F, et al：Serum levels of soluble interleukin-2 receptors and their relation to lymphocyte subpopulations in patients with metastatic solid tumors. Br J cancer 60：616-617, 1989
17) Lynn TC, Tu SM, Kawamura AJr：Long-term follow-up of IgG and IgA antibodies against viral capsid antigens of Epstein-Barr virus in nasopharyngeal carcinoma. J laryngol Otol 99：567-572, 1985
18) Nadol JB Jr：Viral particles in nasopharyngeal carcinoma. Laryngoscope 87：1932-1937, 1976
19) Neel HB III, Lanier AP, Pearson GR, et al：Anti EBV serologic tests serologic tests for nasopharyngeal carcinoma. Laryngoscope 90：1981-1990, 1980
20) Neel HB, Pearson GR, Weiland LH, et al：Immunologic detection of occult primary cancer of the head and neck. Otolaryngol Head Neck Surg 89：230-234, 1981
21) Neel HB III, Taylor WF：New staging system for nasopharyngeal carcinoma：Long-term outcome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 115：1293-1303, 1989
22) Neel HB III, Pearson GR, Weiland LH, et al：Application of Epstein-Barr virus serology to the diagnosis and staging of North American patients with nasopharyngeal carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 91：255-262, 1983
23) Neel HB III, Taylor WF：Ebstein Barr virus related antibody：changes in titers after therapy for nasopharyngeal carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 116：1287-1290, 1990
24) Papenhausen PR, Kukwa A, Croft CB：Cellular immunity in patients with epidermoid cancer of the head and neck. Laryngoscope 89：538-549, 1979
25) Pearson GR, Weiland LH, Neel HB, et al：Application of EBV serology to the diagnosis of north american nasopharyngeal carcinoma. Cancer 51：260-268, 1983
26) Pizzolo G, Chilosi M, Vinante F：Soluble interleukin-2 receptors in the serum of patients with Hodgkin's disease. Br J Cancer 55：427-430, 1987
27) Semenzato G, Bambara L, Biasi D, et al：Increased serum levels of soluble interleukin-2 receptor in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. J Clin Immunol 8：447-451, 1988
28) Syrjanen K, Nuutinen J, Karja J：Tumor differentiation and tumor-host interactions as prognostic determinants in squamous cell carcinoma of the lip. Acta Otolaryngol 101：152-160, 1986
29) Tarpley JL, Potvin CM, Chretien PB：Prolonged depression of cellular immunity in cured laryngopharyngeal cancer patients treated with radiation therapy. Cancer 33：638-644, 1975
30) Thomas JA, Uieseu V, Crawford D, et al：Expression of HLA-DR antigens in nasopharyngeal carcinoma：An immunohistological analysis of the tumor cells and infiltrating lymphocytes. Int J Cancer 33：813-819, 1984
31) Waldmann TA：The structure, function, and expression of interleukin-2 receptor on normal and malignant lymphocytes. Science 32：727-732, 1986
32) Wanebo HJ, Jun MY, Strong EW, et al：T-cell deficiency in patients with squamous cell cancer of the head and neck. Am J Surg 130：445-451, 1975
33) Wanebo HJ：Immunobiology of head and neck cancer：Basic concepts. Head Neck Surg 2：43-55, 1979
34) Wanebo HJ：Prognostic significance of immunologic tests in cancer patients a review. Surg Clin North Am 59：323-347, 1979
35) Wara WM, Wara DW, Phillips TL, et al：Elevated IgA in carcinoma of the nasopharynx, Cancer 35：1313-1315, 1975
36) Wolf GT, Hudson JL, Peterson KA, et al：Lymphocyte subpopulations infiltrating squamous carcinomas of the head and neck：Correlations with extent of tumor and prognosis. Otolaryngol Head Neck Surg 95：142-152, 1986
37) Zur Hausen H, Schulte Holthausen H, Klein G, et al：EBV DNA in biopsie of Burkitt tumors and anaplastic carcinomas of the nasopharynx. Nature 228：1056-1058, 1970
|
|
PDF Links
Full text via DOI 
Download Citation 
