Address for correspondence : Jeong Hong Kim, MD, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Jeju National University School of Medicine, 15 Aran 13-gil, Jeju 690-767, Korea
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서론

세포외유출(exocytosis)은 막으로 싸여 있는 세포내 구조가 세포막과 융합하여 세포막에는 손상없이 그 속에 있는 내용물을 세포외공간으로 내보내는 과정을 뜻한다. 기도상피의 분비세포에서 점액의 세포외유출 과정은 효모(yeast)나 신경세포(neuron)와 같은 세포외유출 기전이 잘 알려진 개체를 근간으로 하여 연구되어 왔는데 당단백질로 구성된 점액을 함유하고 있는 분비과립(secretory granules)이 골지체(Golgi apparatus)에서 형성된 다음 세포의 선단면(apical membrane)으로 이동한 후 세포막과 융합하여 열리면서 기도 표면으로 점액을 방출하게 된다. 현재 점액 분비(mucus secretion)에 대한 연구는 점액의 생성에 관여하는 점액 유전자의 과발현(overexpression) 및 상피세포성장인자(epidermal growth factor), mitogen-activated protein kinase(MAPK) 혹은 nuclear factor-kappa B(NF-κB)와 같은 매개 물질의 활성화와 자유활성산소기(free oxygen radical)의 영향 등에 초점을 맞추어 연구가 진행되어 왔으나, 점액 분비의 증가가 점액 생성의 증가에 비례하여 필연적으로 일어나는 것은 아니며 정상적인 점액 생성의 조건하에서도 체계적으로 조절되지 않는 경우에 발생하는 점액의 과분비는 다양한 임상 질환을 유발하는 원인을 제공한다. 이에 호흡기도의 분비세포 내에서 일어나는 점액의 세포외유출 과정과 이에 관여하는 분비과립 및 세포막, 그리고 세포질에 존재하는 다양한 단백 물질들의 상호 작용 및 역할에 대해 살펴보고자 한다.

세포외유출 과정의 분류

세포외유출은 크게 본질적 세포외유출(constitutive exocytosis) 과정과 조절적 세포외유출(regulated exocytosis) 과정으로 구분되는데 전자는 모든 세포에서 관찰되는 현상 중의 하나로 외부의 어떤 자극도 없는 조건에서 세포막을 구성하는 단백질이나 지방 등을 함유한 운송 소포(transport vesicle)가 소포체(endoplasmic reticulum, ER), 혹은 골지체에서 형성된 다음 지속적으로 세포막의 측기저부(basolateral membrane) 및 선단면으로 이동하여 세포막의 복원 및 재생에 이용되는 과정을 의미한다. 반면, 후자는 각종 호르몬이나 효소, 신경전달물질 등이 골지체내의 막으로 둘러싸인 분비소포(secretory vesicle) 속에 안정적으로 존재하다가 어떤 외부 자극을 받으면 이들 소포가 골지체에서 유리되어 세포막의 선단면으로 이동하여 세포막과 융합한 후 분비소포의 내용물을 세포막 밖으로 배출하는 과정을 뜻한다(Fig. 1). 이러한 형태의 세포외유출은 알레르기비염에 관여하는 비만세포나 사이토카인 분비 염증세포, 각종 장기의 분비세포, 호르몬 생성세포 혹은 신경전달물질을 함유하는 신경세포의 말단 시냅스 등에서 관찰할 수 있는 순차적인 신호전달체계 및 세밀한 조절 기전을 가지고 일어나는 현상으로 각 세포마다 고유의 분비 관련 단백질이 존재하여 세포 특이적 세포외유출의 기능을 수행하고 있는 것으로 알려져 있다.^1,2)

호흡기도에서 점액 분비세포

호흡기도(respiratory airway)란 비강에서부터 종말세기관지(terminal bronchiole)까지의 경로로 기도 점막 상피층에는 점액 외에 다양한 항균 단백질과 면역 글로불린을 분비하는 분비세포(secretory cell), 점액 수송을 담당하는 섬모세포(ciliated cell), 그리고 세포 분화의 근원 역할을 하는 기저세포(basal cell)가 존재한다. 분비세포는 현미경하에서 관찰되는 모양과 호흡기도내 분포하는 장소에 따라 술잔세포(goblet cell, 배세포), 클라라세포(Clara cell, bronchiolar secretory cell, 세기관지 분비세포), 장액세포(serous cell), 점액세포(mucous cell) 등으로 구분되는데³⁾ 특히 술잔세포와 클라라세포는 각각 alcian blue-periodic acid Schiff(AB-PAS) 염색과 Clara cell 10-kilodalton(CC10) 면역조직화학염색을 시행하면 플라스크 모양의 세포 형태를 보이면서 점액소(mucin)가 연적색으로 보이는 술잔세포와, 돔(dome) 형태의 모양을 띠면서 점액소가 군청색으로 보이는 클라라세포를 관찰할 수 있다.⁴⁾ 사람의 호흡기도에서 술잔세포는 상피층의 기저세포에서 분화되어 비강내를 비롯하여 대략 직경이 3~4 mm 이상 되는 종말세기관지(terminal bronchiole)까지 분포하며 2 mm 이하의 호흡세기관지(respiratory bronchiole)에서는 일반적으로 존재하지 않는다. 대신에 클라라세포가 종말세기관지부터 호흡세기관지에 걸쳐 점액 분비의 기능을 담당하며 분포한다. 한편, 쥐를 포함한 설치류에서는 비강을 포함해 기관부터 하부기도에 이르기까지 술잔세포는 거의 존재하지 않으며 클라라세포가 호흡기도에서 주된 분비세포로서의 역할을 담당하고 있다.^5,6)
이러한 세포들이 바이러스 혹은 병원성 세균, 흡입 독소를 비롯하여 특정 항원 물질에 의한 알레르기 감작, 그리고 interleukin-13(IL-13)과 같은 염증 유발 사이토카인 등의 자극을 받으면 호흡상피의 일차 방어체계로서 점액의 생성이 증가하면서 점액 분비세포의 수가 증가하고(hyperplasia, 증식), 동시에 크기와 형태가 변화하는 과정(metaplasia, 화생)을 거치게 된다. 이 때 periodic acid fluorescent Schiff(PAFS) 염색을 시행하여 형광현미경으로 기도 상피세포를 관찰하면 점액소를 함유한 분비과립이 세포질내 충만한 것을 관찰할 수 있으며 adenosine triphosphate(ATP)와 같은 외부 자극을 주면 세포내 분비과립이 탈과립화되어 기도내로 분비된 것을 확인할 수 있다(Fig. 2).⁷⁾

점액의 세포외 분비 형태

점액 분비세포내 존재하는 분비과립의 양을 어떤 특정 시점에서 확인하는 것은 점액의 생성과 분비라는 자율적으로 조절되는 두 기전 사이의 상관관계를 반영한다고 볼 수 있다. 놀랍게도 염증 반응이나 외부 자극이 없는 안정 조건(baseline condition) 하에서는 정상적인 사람 및 쥐의 호흡기도 상피는 AB-PAS로 염색시 연적색(light red)으로 염색되는 세포들을 거의 찾아볼 수 없다. 왜냐하면 분비세포에서 기저 속도로 점액을 합성(basal production)하더라도 기도 강(airway lumen) 내로 지속적이고 안정적으로 분비(basal secretion)하고 있어 세포질내 축적(accumulation)되는 분비과립이 거의 없으며(regulated basal secretion, 조절기저분비) 상피 표면 점액층으로 분비된 점액도 섬모 운동에 의해 지속적으로 배출되어 희석되기 때문이다.⁸⁾ 반면, 기도 상피세포에 염증성 자극 혹은 점액 분비를 촉진하는 자극이 가해지면 MUC5B 혹은 MUC5AC와 같은 점액 단백을 생성하는 mRNA의 발현이 급격히 증가하면서 분비세포가 화생성 변화(metaplasia)를 일으키고 세포질내 점액당단백을 함유한 과립이 증가하여 AB-PAS 양성 반응을 보이는 수 많은 분비과립을 관찰할 수 있다.⁹⁾ 세포질내 축적된 점액 과립은 세포외유출에 관여하는 다양한 세포질내 단백 물질과 분비과립막, 그리고 세포막에 존재하는 단백 물질들과의 상호 작용을 통해 골지체에서 세포막의 선단면으로 분비과립의 이동을 유도하고 분비과립막과 세포막의 융합 과정을 거쳐 기도 표면으로 점액을 방출하게 된다. 이처럼 외부 자극에 의해 분비세포내 증가된 분비 과립들이 세포막으로 이동하여 세포 외부로 배출되는 과정을 조절기저분비(regulated basal secretion)와 구별하여 조절자극분비(regulated stimulated secretion)라 한다(Fig. 1).¹⁰⁾

분비과립의 생성 및 세포막으로의 이동

정상적인 기도 점막에서는 MUC5B 점액유전자가 주로 발현되어 기도 내로 최소 점액이 분비되지만 기도 염증 유발 반응에 의해서는 MUC5B는 약 2~5배, MUC5AC는 40~100배 가량 발현이 급격히 증가한다.¹⁰⁾ 이러한 MUC5B, MUC5AC와 같은 점액유전자의 발현에 의해 점액단백질이 리보솜에서 합성되면 조면소포체(rough endoplasmic reticulum)를 거쳐 운송소포(transport vesicle)내에 포장된 상태로 세포질로 유리되는데, 운송소포 바깥벽 또한 세포막처럼 이중 지방층(lipid bilayer)으로 되어 있어 소포내 점액소가 세포질과 섞이지 않고 소포내에 존재할 수 있게 한다. 그런 다음 운송소포가 골지체의 형성면(cis-Golgi)과 융합하여 골지체로 흡수된 후 그 안에서 당화반응(glycosylation)을 거쳐 성숙면(trans-Golgi)에서 세포막의 선단면 방향으로 분비소포를 출아한다. 처음 미성숙 상태로 분비된 소포는 동형의 작은 소포들끼리 Clathrin 분자 상호간의 결합에 의해 융합되면서 성숙된 분비과립(mature secretory granule)으로 성장한다(전자현미경적으로 50 nm 정도 크기의 작은 구를 vesicle이라고 명명하고, 100 nm 이상 크기의 구는 granule이라고 한다).¹¹⁾ 세포막과의 융합을 위한 분비과립의 이동은 확산 작용과 세포질내 존재하는 세포골격단백(cytoskeleton protein)에 의해 일정한 방향으로 진행하도록 유도되는데, 점액 분비 촉진 자극제에 의해 활성화된 protein kinase C(PKC)는 세포막에 부착되어 있는 myristoylated alanine-rich C kinase substrate(MARCKS)를 인산화하여 이를 세포질 쪽으로 전위시키고, cyclic guanosine monophosphate dependent protein kinase(PKG)는 MARCKS를 다시 탈인산화시켜 분비과립막에 안정적으로 부착시켜 actin filaments와의 결합을 유도한다. 또한 분비과립막에 위치한 ras genes from rat brain(Rab) GTPase 단백은 Granulophilin 및 Myosin V와 결합하여 분비과립이 세포질내 존재하는 microtubules 및 actin filaments를 근간으로 하여 세포막의 선단면으로 이동할 수 있도록 유도해준다.¹²⁾ 최종적인 세포외유출(exocytosis) 과정이 일어나기 위해서는 분비과립과 세포막 각각의 이중 지방층 구조가 서로 융합되기 전에 분비과립들이 막융합이 일어날 부위로 이동(tethering)하여 세포막에 바로 인접한 활성구역(active zone)에서 목표로 하는 세포막과 물리적인 접촉이 먼저 일어나야 하는데 이 과정을 "docking"이라고 한다. 이 때 분비과립막과 세포막에 존재하는 특정 단백 물질의 활성화에 의해 분비과립막과 세포막을 엮어주는 중심복합체(core complex machinery)의 형성이 촉발(priming)되고, 이 과정에 분비과립막과 세포질, 세포막에 존재하는 여러 단백 물질들이 상호 유기적이고 체계적으로 작용하여 점액 분비를 위한 막융합(fusion)을 수행하게 된다(Fig. 3).¹³⁾

점액의 세포외유출(Exocytosis)조절 기전

모든 진핵세포(eukaryotic cells)는 유전 암호의 발현으로 생성된 특정 단백질을 막으로 둘러싸인 소기관에 저장해 놓았다가 세포 외부로 분비하는 기능을 수행하는데 이 과정은 고도의 특이성과 통제된 조절 기전을 거쳐 이루어진다. 특히 호흡기도에서 점액의 분비 과정은 외부 자극이 없는 상태에서는 기본적인 기도 점막의 점액섬모청소(mucociliary clearance)를 위해 필요한 최소 양의 점액만 분비세포에서 합성되어 분비되지만, 콜린성 자극이나 아라키돈산 대사 산물, 알레르기 항원, 바이러스, 병원성 세균 등과 같은 세포 외부로부터의 자극이 있을 때는 다량의 점액이 생성되면서 순차적인 단계를 거쳐 세포막을 통해 기도로 분비된다. 세포내 물질의 세포외유출 과정은 1990년대 초반 Richard Scheller, James Rothman, Thomas Sudhof 등¹⁴⁾의 뇌신경세포 시냅스에서 신경전달물질의 세포외유출 연구를 통해 본격적으로 기초 개념이 정립되었으며 그 이후 많은 가설과 추론을 동물 실험을 통해 입증하였고 기도 점액 분비세포의 경우에 있어서도 쥐의 기도 상피 자극 실험을 통해 하나씩 그 베일이 벗겨져 가고 있다.
기도 분비세포에서 점액의 세포외유출 과정은 우선 ovalbumin(계란 알부민)과 같은 알레르기성 외부 자극을 통해 상피세포가 화생성 변화가 일어나도록 유도시킨 다음, 실험적으로 현재까지 알려진 가장 효과적인 점액 분비 촉진제인 adenosine triphosphate(ATP)를 흡입 자극시킬 경우 ATP는 세포막에 존재하는 Gq 단백과 연계된 P2Y₂ 퓨린 수용체를 활성화시킨다. 또한, ATP는 안정 조건하에서도 분비세포내에 존재하다가 조절된 세포외유출 과정을 통해 세포 외부에서 자가조절(autocrine) 방식으로 다시 세포막에 존재하는 P2Y₂ 퓨린 수용체와 결합해 지속적으로 점액 분비를 촉진한다. 이 때 ATP는 점액 분비세포에 연접한 섬모세포에도 동시에 작용하여 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR) 통로를 통해 Cl^-과 H₂O의 분비를 촉진한다. Cl^-의 세포외 분비 증가는 epithelial Na+ channel(ENaC)의 활성을 억제하여 Na+의 세포내 유입을 차단함으로써 상피세포 표면의 수분과 이온 양을 조절하고 이를 통해 점액의 유동성 및 탄성도를 결정짓는 역할을 한다.¹⁵⁾ Evans 등⁴⁾의 ovalbumin이나 IL-13과 같은 기도 염증 유발 물질을 이용한 쥐의 기도상피 화생성 변화 유발 실험에서 항원 노출 후 3일째 ATP 분무액의 용량을 달리하여 흡입시킬 경우 5분간 100 mM 농도로 처치시 클라라세포내 축적된 AB-PAS(+) 분비과립의 양이 ATP의 분무 용량에 의존적으로 의미있게 감소함을 보였다.
ATP에 의해 활성화된 P2Y₂ 수용체는 Gq 단백을 통해 세포 외막에 존재하는 phospholipase C를 활성화시켜 세포내 이차 전령으로서 inositol-triphosphate(IP₃)와 diacylglycerol(DAG)을 생성한다. IP₃는 소포체(ER)로부터 Ca²⁺을 방출시켜 [Ca²⁺]i(세포질내 Ca²⁺ 농도)를 증가시키는 반면, DAG는 세포막에 존재하는 Ca²⁺ 통로를 열어 [Ca²⁺]i를 증가시킴과 동시에 mammalian homolog of C. elegans uncoordinated genes(Munc)13 단백을 직접 활성화시키기도 한다.¹⁶⁾ 1993년 Sollner 등¹⁷⁾은 효모의 출아 과정부터 신경 시냅스, 호르몬 및 점액 분비세포에 이르기까지 세포내 막융합 조절계가 공통적으로 존재하며 이를 통해 다양한 형태의 분비소포가 목표로 하는 세포막과 융합이 일어난다는 soluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment protein receptor(SNARE) 가설을 제시하였다. 이것은 공여부의 막에서 생성된 분비과립의 외막에는 vesicle membrane SNARE(v-SNARE)를 구성하는 vesicle associated membrane protein(VAMP) 단백과 표적이 되는 세포막에는 target membrane SNARE(t-SNARE)를 구성하는 Syntaxin과 23-kDa synaptosome associated protein(SNAP-23) 단백이 존재하여 분비과립막과 세포질내 존재하는 Ca²⁺ 결합 단백과 이들 SNAREs 단백들이 코일 구조로 꼬이면서 서로 얽혀서 중심복합체(core complex machinery)를 형성한다는 것이다(Fig. 3).¹⁸⁾
IP₃와 DAG와 같은 이차 전령들에 의해 조면소포체에 존재하는 Ca²⁺ 통로가 열리면서 분비과립막에 존재하는 Ca²⁺ sensor 기능을 수행하는 Synaptotagmin(Syt) 단백이 활성화되고, 세포막에 분포하는 voltage-gated Ca²⁺ 통로를 통해 세포질로 유입된 Ca²⁺은 세포질내 존재하는 Ca²⁺ 결합 단백인 Munc13과 Double C2 protein beta(Doc2b) 단백 등을 순차적으로 활성화시킨다. 또한 분비과립의 이송에 필요한 세포골격단백 물질들과 결합하여 세포막으로의 이동을 유도하는 Rab GTPase 단백이 활성화되면서 중심복합체와 더불어 분비과립과 세포막 사이의 조절된 융합 과정을 수행하게 된다.^19,20)
최근 기도 분비세포에서 SNAREs 중심복합체의 작용기전 연구에서 Syt 단백은 분비과립내 함유된 점액을 세포막 밖으로 분출하기 위한 소공(pore)을 형성함에 있어서 [Ca²⁺]i 의존성으로 분비과립막과 세포막 융합 과정의 마지막 단계에 작용하여 SNAREs 중심복합체를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다.^21,22) 이 Syt는 신경 시냅스나 신경 내분비세포, 호르몬 분비세포, 염증 사이토카인 분비세포 등에서 세포외유출 조절 기전에 공통적으로 존재하는 것으로 알려져 있으며 현재까지 포유류의 게놈에서는 적어도 15개의 Syt 동형체가 발견되었다.¹⁶⁾ 이 중 Syt1, -2, -9는 세포질내 Ca²⁺과 낮은 친화력(low affinity)을 보이는 특성을 지녀 200~500 μM의 고농도 [Ca²⁺]i 조건에서 Syntaxin과 결합시 빠르고 동시에(fast, synchronous) 작동하는 Ca²⁺ sensor의 특징을 보이는 반면, Syt3, -7은 Ca²⁺과 높은 친화력(high affinity)을 지니고 있어 10 μM 미만의 저농도 [Ca²⁺]i 조건에서 Syntaxin과 결합하며 느리고 비동시성으로(slow, asynchronous) 작동하는 특성을 갖고 있는 것으로 밝혀졌다.^23,24)
Tuvim 등¹⁶⁾은 C57BL/6 배경의 쥐를 여러 세대 역교배하여 얻은 Syt2 기능소실모델(Syt2^-/-) 연구에서 ATP에 의한 점액 분비 자극시, Syt2 기능소실 쥐는 야생형 쥐에 비해 분비세포내 점액 분비과립의 세포외유출이 의미있게 감소하고 분비과립내 점액소 축적이 야생형 쥐에 비해 90% 이상 증가한 결과를 보여 점액의 조절 분비(regulated exocytosis)에 있어서 핵심적 역할을 수행하고 있다는 것을 보고하였으며 또한 세포외유출 후 분비소포의 재활용 과정에도 밀접하게 관여하는 것으로 추정하였다. Munc13 단백 또한 Ca²⁺과 결합하는 C2 도메인(domain)과 DAG와 결합하는 C1 도메인, 그리고 Syntaxin과 작용하는 α-helical region 구조를 지니고 있어 최종 융합 단계에서 Ca²⁺과 DAG에 의해 활성화되면서 SNAP-23, Syntaxin, VAMP 단백과 결합 후 SNAREs 복합체 형성을 유도하여 세포막 융합 과정에서 priming을 촉진하는 것으로 연구되었다.²⁵⁾
Munc13은 현재 4개의 동형체가 존재하는 것으로 알려져 있는데, Munc13-2는 주로 외부 자극이 없는 안정상태의 점액 분비(basal mucin secretion)에서 세포외유출을 조절하는 반면에, Munc13-4는 점액 분비 촉진 자극시 SNAREs 복합체의 형성을 활성화하여 세포외유출을 조절하는 것으로 이해하고 있다.¹⁰⁾ 그리고 Munc18의 동형체 중 Munc18b 단백 또한 Syntaxin, Munc13-4 단백과의 상호 작용을 통해 기도 상피세포의 점액 조절 분비에 긴밀히 관여하는 것으로 최근 보고되었다.²⁶⁾ 한편, 세포질에는 본질적 막융합(constitutive membrane fusion)과 조절적 막융합(regulated membrane fusion)에 공통적으로 작용하는 N-ethylmaleimide sensitive factor(NSF) 단백과 NSF의 접합기인 α-soluble NSF attachment protein(α-SNAP) 단백이 존재하여 분비과립과 세포막 간의 특이적 융합 활동을 매개함과 동시에 NSF의 ATPase 작용을 통해 융합된 막에 결합된 SNAREs 중심복합체를 해체시키면서 각기 원래의 SNAREs 구조로 되돌아갈 수 있도록 하여 재순환을 유도하는 기능을 하는 것으로 연구되어졌다.^27,28,29) 분비과립 외막에 존재하는 VAMP 단백 또한 최근 쥐의 기도 분비세포 연구에서 점액 과립의 세포외유출 조절에 필수적인 v-SNARE 단백을 구성하는 것으로 확인되었다.^30,31)
기도 분비세포에서 Doc2b 단백의 역할에 대해서는 아직은 공표된 연구 결과가 없지만 신경 시냅스 연구에서는 세포질내 존재하면서 Syt보다 더 높은 친화력을 보이는 Ca²⁺ sensor로서 Munc13과도 결합하는 도메인을 갖고 있어 안정 조건과 분비 자극 조건에서 점액의 세포외유출 과정에 중요한 역할을 담당하고 있을 것으로 추정하고 있다.³²⁾ 한편, Rab GTPase는 Rab3와 Rab27 두 개의 동형체가 주로 Rabphilin-3A, Synaptotagmin-like proteins, Calmodulin과 같은 Rab effectors의 보조를 받아 actin filaments에 의해 선단면으로 이동한 분비과립이 세포막에 부착되는 과정에서 Munc13 단백과의 상호 작용을 통해 조절적 세포외유출 과정을 조율하는 것으로 알려져 있다.^33,34) 이러한 단백 물질들의 유기적 상호 작용뿐만 아니라 조면소포체와 세포막의 Ca²⁺ 통로를 통해 세포질내로 들어온 Ca²⁺은 점액의 세포외유출 조절 과정에서 분비과립막에도 존재하는 Ca²⁺ 통로를 통해 과립내로 유입되어 음전위를 띠고 있는 점액당단백을 고단위 점액질로 응축시키는 한편, 세포질내 얽혀 있는 actin filaments를 와해시키고 Munc13 단백에 의한 priming 과정과 Syt, Doc2b 단백에 의한 세포막 융합 과정을 촉매시키는 역할을 담당하고 있다.^35,36) 세포막에 존재하는 t-SNARE 구성 단백인 Syntaxin과 SNAP-23은 분비과립막의 VAMP와 1 : 1 : 1로 결합하여 3차원적인 코일 구조의 중심복합체를 형성하며 이들 단백에도 여러 종류의 동형체가 존재하는 것으로 보아 v- 및 t-SNARE의 다양한 짝지음(pairings)을 통해 분비과립막과 세포막의 선택적 특이성(specificity)을 결정짓는 요소로 추정하고 있으며, 융합 후 최종 단계에서 NSF의 ATPase에 의해서 코일 구조가 해체되면서 본래 위치로 복귀하는 것으로 이해하고 있다.³⁷⁾ 성숙된 분비과립에서 점액소의 세포외유출은 100 miliseconds 이내에 순식간에 일어나는 과정으로서 SNAREs 중심복합체에 의한 막융합을 통해 세포외유출이 시작되면 융합된 세포막의 Ca²⁺/K⁺ 교환기에 의해 Ca²⁺ 유출이 본격화되고 점액 기질로부터 Ca²⁺에 의한 점액당단백의 음전하 결속이 풀리면 응축된 점액소가 급속히 팽창되는 힘에 의해 600배 이상 부피가 확대되면서 융합소공(fusion pore)이 열리게 된다.³⁸⁾ 이 때 점액소가 아주 빠른 속도로 분출되면서 점액의 세포외유출 과정은 종료되고 분비과립은 다시 세포질로 이동하여 재활용 과정을 거치게 된다.

결론

정상적으로 조절되지 않는 점액 과분비로 인한 점액의 점성 및 탄력성 증가는 상부 호흡기도에서는 만성 비염이나 부비동염, 후비루 증후군 등을 유발하는 환경을 조성하고, 하부 호흡기도에서는 천식, 만성폐쇄성폐질환 그리고 낭성섬유증 등과 같은 다양한 폐질환의 임상적 병인으로 작용한다.^39,40) 최근까지 연구된 기도 점액 분비세포에서 세포외유출 과정은 유전적으로 조작된 기능소실(functional loss) 유전자를 지닌 쥐의 기도 분비세포를 가지고 점액당단백을 함유한 분비과립과 세포막과의 tethering, docking, priming, fusion에 관여하는 단백 물질을 규명하면서 획기적인 진보를 일구어냈다. 이 가운데 SNAREs 중심복합체 이론은 복잡한 세포내 소기관들 사이의 막 이송(membrane trafficking) 및 세포막과의 융합을 통해 특정 물질을 세포 외부로 분비시키는 조절된 세포외유출(regulated exocytosis) 과정을 단순한 원칙으로 설명할 수 있어 점액 분비에 관여하는 단백질 연구에 초석을 다지는 계기가 되었다. 그러나 분비세포내 막융합을 통한 세포외유출 과정은 각 단계별로 체계적인 연관성과 고도의 정교한 조절 기전을 가지고 일어나는 일련의 운송 체계로서 이러한 단백 물질들이 어떠한 상보관계를 가지면서 세포내에서 작용하고 또 활성화되는지 아직은 명확한 이해에 도달하지 못한 상태이다. 향후 기존에 밝혀진 막융합에 관여하는 여러 단백 물질들의 상호 작용뿐만 아니라 분비세포의 세포외유출 조절 기전에 대한 추가 연구를 통해 기도 점액 분비의 불균형으로 인해 생기는 질환의 치료에 있어서 점액의 과생성을 억제하거나 이미 분비된 점액당단백의 분해를 촉진하는 방법 외에 점액 분비 조절 측면에서 새로운 치료 방향의 모색이 필요할 것으로 사료된다.

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