서 론
후두암은 전체 두경부 악성종양 중 약 30%를 차지하며, 비교적 초기에 발생한 애성으로 조기 진단이 가능함에도 불구하고, 여전히 국소 진행성 후두암(T3-4)이 전체 후두암의 40% 가량을 구성하는 것으로 보고되고 있다[1,2]. 후두는 발성, 호흡 및 연하기능에 중요한 역할을 하는 기관이기 때문에, 국소 진행성 후두암은 질환 자체 경과 또는 치료 과정에서 후두 기능 손상으로 인한 환자의 심각한 삶의 질 저하를 야기할 수 있다[3]. 따라서 국소 진행성 후두암의 치료는 생존율 향상과 환자의 기능 보존 사이의 균형을 복합적으로 고려해야 하며, 치료 방법 선택에 있어 신중하고 다각적인 접근이 요구된다.
1990년대 이전에는 후두전절제술(total laryngectomy) 및 보조 방사선치료(adjuvant radiotherapy)가 국소 진행성 후두암의 표준 치료로 간주되었다[3]. 그러나 후두전절제술은 종양의 완전 제거를 통한 높은 생존율 개선 효과에도 불구하고, 자연발성 소실을 포함한 현저한 삶의 질 저하를 초래하여, 환자들에게는 심리 및 사회적 부담으로 인식되었다[1,4]. 이에 따라 치료의 새로운 패러다임이 모색되었고, 1991년 Veteran’s Affairs Laryngeal Cancer Study Group [5] 및 RTOG 91-11 [6] 같은 주요 전향적 무작위 연구들이 방사선 단독치료(primary radiotherapy) 및 동시 항암-방사선치료(concurrent chemoradiation)가 후두전절제술에 비해 유의미한 생존율 저하를 야기하지 않는다는 결과를 제시한 이후, 후두보존치료가 주목받기 시작하였다[7,8]. 그러나 후두보존치료는 장기적으로 생존율 향상을 독립적으로 입증하지 못했고, 상당수의 환자에서 국소 재발 등의 치료 실패가 보고되어 종양 및 환자 개별 특성에 기반한 치료방법 선택의 중요성이 강조되었다[4,7].
현재까지 많은 연구들이 국소 진행성 후두암 환자에서 후두전절제술과 후두보존치료의 종양학적 결과를 비교하였으나 일치된 결론이 도출되지 않고 있으며, 여전히 각 치료법들의 장단점에 대한 객관적인 분석과 치료선택 기준의 확립이 필요한 실정이다. 이에 대한두경부외과학회 진료지침제정위원회는 체계적 문헌고찰과 메타분석을 통하여 국소 진행성 후두암에서 후두전절제술과 후두보존치료의 종양학적 결과를 체계적 문헌고찰을 통해 검토하고, 여러 생존율 및 연관 지표들을 메타분석을 시행하여 평가하고자 하였다. 이를 통해 국소 진행성 후두암에서 후두전절제술의 역할과, 생존율 및 질병 조절 측면에서의 가치를 근거중심으로 고찰하고자 하였다.
대상 및 방법
문헌 탐색 및 문헌 선정
본 연구의 전반적인 문헌 평가 및 분석 과정은 임상진료지침 개발을 위한 체계적 문헌고찰에서 근거수준 평가를 위한 체계적 접근법인(Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation, GRADE)의 지침을 준수하여 수행되었다[9]. 문헌 검색은 Cochrane, Embase, KoreaMed, Medline 등의 데이터베이스에서 “Laryngeal neoplasm”, “carcinoma”, “cancer”, “malignancy”, “laryngectomy”, “concurrent chemoradiotherapy”, “partial laryngectomy” 등의 핵심 단어를 바탕으로 시행하였으며, 1966년부터 2022년까지 출판된 총 7913개의 문헌들이 확인되었다. 이들 문헌들에 대해 중복 및 주제에 맞지 않거나, 불충분한 비교 및 기술이 이루어진 문헌들을 배제하는 선별 및 적합성 평가과정을 거쳐 최종 분석에 이용할 문헌들을 선정하였다(Fig. 1). 선별 결과 총 5개의 문헌이 선정되었으며, 이 중 체계적 문헌고찰이 1개 포함되었다[4]. 체계적 문헌고찰에는 총 15개의 연구가 포함되어 있으며, 최신성 보강을 위해 이후의 기간동안 수행된 연구 중 선별된 다른 4개의 문헌까지[7,8,10,11] 총 19개의 연구에 대하여 분석을 진행하였다[7,8,10-26].
문헌의 질 평가 및 근거수준
선별 과정에서 정량적 비교가 이루어지지 않았거나 단일군을 대상으로 한 연구는 배제되었다. 선별과정을 거쳐 선정된 논문들의 질평가 및 편향 위험성(risk of bias) 평가는 두 명의 연구자에 의해 독립적으로 시행되었고, 의견차가 있는 경우타 연구자들과의 최종 의논을 통해 일치된 결과를 도출하였다. 선정된 문헌들 중 1개의 체계적 문헌고찰을 A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews (AMSTAR) II를 이용하여 문헌의 질을 평가하였고, 중등도 수준의 결과 신뢰도를 지니는 것으로 판단되었다[27]. 다른 4개의 문헌에 대해서는 Risk of bias summary using Risk of Bias for Nonrandomized Studies (RoBANS) II로 비뚤림 위험(risk of bias)을 평가하였고, 4개 모두 비교적 비뚤림 위험이 낮은, 질 높은 연구들로 분류되었다[28].
자료 추출 및 메타분석
후두전절제술군과 후두보존치료군에서의 전체 생존율(overall survival, OS), 무병 생존율(disease-free survival, DFS), 질병 특이 생존율(disease-specific survival, DSS), 그리고 국소 재발률(locoregional control, LC)에 대하여 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)과 함께 위험비(hazard ratio, HR)를 계산하였다. 동질성 검정은 I 통계량을 이용하였으며 I2 값이 0%-24%까지는 이질성이 없음, 25%-49%까지는 낮은, 50%-74%까지는 중간, 75% 이상일 때는 이질성이 높은 것으로 해석하였다. 효과 추정방법은 랜덤효과 모형(random effects model)을 사용하였다. Funnel plot을 통해 출판 편향을 평가하였다. 모든 분석은 Cochrane Library의 RevMan 5.4 소프트웨어를 사용하여 수행되었으며 p＜0.05를 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
결 과
분석 대상
선별 과정을 통해 1991년부터 2022년까지 출판된 총 19개의 연구를 대상으로 메타분석을 진행하였으며, 분석을 진행한 19개 연구 모두 후향적 코호트 연구였다[7,8,10-26]. 분석에 포함된 모든 연구에서 전체 환자는 26054명, 초치료로 후두전절제술이 시행된 환자는 9870명이었고, 후두보존치료가 시행된 환자는 16184명이었다. 후두보존치료 환자군에는 초치료로 비수술적 치료인 방사선치료, 유도항암요법 후 방사선 치료, 그리고 동시 항암-방사선치료를 시행한 환자들이 포함되었다. Table 1에 각각의 연구들의 출판 연도, 대상 환자군과 일차 치료방법, 종양 병기 및 보고된 결과 지표들을 포함한 세부정보를 제시하였다.
전체 생존율(OS)
국소 진행성 후두암 환자(T3, T4) 전체에서 초치료로 후두전절제술을 선택하는 경우를 후두보존치료를 시행하는 경우와 비교하여 전체 생존율에 대해 총 14개의 연구에서 메타분석이 가능하였다. 해당 연구들의 분석에서 후두전절제술을 시행한 경우가 후두보존치료를 시행하는 경우에 비해 전체 생존율 측면에서 0.77배 유의미한 낮은 위험도를 보였다(HR 0.77, 95% CI 0.66-0.90, p=0.0007) (Fig. 2). 해당 결과는 중간 수준의 유의미한 이질성을 보였다(I2=76%, Tau2=0.04, χ2=53.96, df=13, p＜0.00001). 초치료 방법에 따른 전체 생존율에 대해 T3와 T4 병기 후두암 환자군 각각에서 추가로 메타 분석을 시행하였고, T3 병기에서는 총 3개, T4 병기에서는 총 6개의 연구에서 분석이 가능하였다. T3 병기에 대한 분석에서는 후두보존치료를 시행한 경우 후두전절제술을 시행하는 경우에 비해 양 군 간의 의미있는 차이는 확인할 수 없었으나(HR 1.19, 95% CI 0.84-1.70, p=0.33), 높은 수준의 유의미한 이질성을 나타냈다(I2=77%, Tau2=0.07, χ2=8.64, df=2, p=0.01) (Fig. 3A). 이에 비해 T4 병기에 대한 분석에서는 후두보존치료를 시행한 경우 후두전절제술을 시행하는 경우에 비해 전체 생존율 측면에서 1.40배 유의미한 높은 위험도를 보였으며(HR 1.40, 95% CI 1.25-1.57, p＜0.00001), 유의미하지 않은 낮은 수준의 이질성을 보였다(I2=48%, Tau2= 0.01, χ2=9.61, df=5, p=0.09) (Fig. 3B).
무병 생존율과 질병 특이 생존율(DFS and DSS)
T3, T4 병기의 진행성 후두암 환자 전체를 대상으로 무병 생존율과 질병 특이 생존율에 대해, 두 지표 각각에서 총 5개의 연구에서 분석이 가능하였다. 분석 결과 무병 생존율(HR 0.63, 95% CI 0.38-1.04, p=0.07) (Fig. 4A)과 질병 특이 생존율(HR 0.57, 95% CI 0.29-1.14, p=0.11) (Fig. 4B) 모두 후두전절제술과 후두보존치료의 선택에서 양 군 간의 의미있는 위험도 차이를 확인할 수 없었다. 각각의 지표에 대한 결과는 모두 유의미한 이질성을 보였으며, 무병 생존율은 유의미한 중간 수준의 이질성(I2=69%, Tau2=0.21, χ2=12.85, df=4, p=0.01), 질병 특이 생존율은 유의미한 높은 수준의 이질성을 나타냈다(I2=89%, Tau2=0.45, χ2=35.49, df=4, p＜0.00001).
국소 재발률(LC)
T3, T4 병기의 진행성 후두암 환자 전체를 대상으로 국소 재발률에 대해 총 5개의 연구에서 분석이 가능하였다. 해당 연구들의 분석에서 후두전절제술을 시행한 경우가 후두보존 치료를 시행하는 경우에 비해 국소 재발률 측면에서 0.58배 유의미한 낮은 위험도를 보였다(HR 0.58, 95% CI 0.38-0.88, p=0.01) (Fig. 5). 해당 결과는 이질성이 없었으나 통계적 유의성은 없었으며(I2=20%, Tau2=0.05, χ2=4.98, df=4, p=0.29), T3와 T4 병기 후두암 환자군 각각에서의 분석은 시행하지 못한 한계가 있었다. 앞선 전체 생존율, 무병 생존율과 질병 특이 생존율 지표와 함께 4개의 지표 각 항목마다 출판 편향(publication bias)을 평가하였으며, 모든 항목의 결합효과 크기가 대칭적으로 분포하여 출판 편향이 없음을 확인하였다(Supplementary Fig. 1).
고 찰
후두는 상부기도 및 발성기관으로서의 기능 및 상부 소화관의 조임근 역할을 동시에 하는 기관 특성으로 인해, 이러한 기능들의 보존을 고려하면서도 종양의 근치적 치료 효과를 저해하지 않도록 치료방법의 선택에 신중한 접근이 요구된다[6]. 현재까지 국소 진행성 후두암의 최적의 치료법 선택에 있어 궁극적으로 우월한 종양학적 결과를 입증한 근거는 부족한 실정이다. 일반적으로 후두전절제술을 포함한 수술과 방사선치료, 동시 항암-방사선치료를 포함한 다중치료(multimodality treatment) 전략이 이용되지만, 치료 효과와 삶의 질에 있어 수술 단독, 수술 후 보조 방사선 또는 항암-방사선 치료, 그리고 비수술적 치료 간의 결과에 대한 명확한 결론이 지어지지 않고 있다[1,6,29]. 연구들은 공통적으로 후두 전적출절제술에 의한 자연 발성의 소실, 전경부에 영구적 기관공생성으로 인한 환자들의 심리, 사회적 위축 문제를 제기하며, 이로 인해 T4와 같은 더 진행된 병기에서도 후두보존치료를 선호하는 경향이 보고되기도 하였다[10,30]. 이러한 배경에서 진행성 후두암에서 초치료로 수술 또는 후두보존치료의 선택은 지속적인 논쟁 대상이 되고 있으며, 최선의 결과를 도출하기 위해 보다 정교한 치료전략 수립이 요구됨을 시사한다.
본 연구에서는 국소 진행성 후두암에서 초치료로 후두전절제술을 시행한 경우가 후두보존치료를 시행하는 경우에 비해 전체 생존율과 국소 재발률 측면에서 유의미하게 낮은 위험도를 보였다. 특히 T3와 T4 병기 환자군 각각에서의 메타분석이 가능하였던 전체 생존율의 경우, T3 병기에서는 양군 간의 의미있는 차이가 확인되지 않았던 반면, T4 병기에서는 후두전절제술을 시행할 경우 후두보존치료에 비해 유의미한 낮은 위험도를 확인할 수 있었다. 이러한 분석 결과는 다수의 기존 연구들의 보고와 일치하며, 이들은 종합적으로 T4 병기에서 전체 생존율과 국소 재발률 측면에서 후두전절제술의 우수성을 일관성 있게 제시하고 있다[4,7,8,10,11,30]. 최신 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 치료 가이드라인에서도 T4a 후두암 환자에 대해 일차 치료로 후두전절제술을 우선적으로 권장하고 있다[31]. 연구들은 공통적으로 심한 연골 침범이 있는 T4 병기일수록 높은 재발 위험으로 인해 후두전절제술을 권장하였으며[1,3,8,32], 후두기능 손상으로 기도 폐쇄가 발생하였거나 연하장애로 기관절개술 및 경관영양이 필요한 환자들의 경우 후두보존치료보다 후두전절제술의 우선적 선택이 권고되었다[1,33].
이처럼 적극적인 근치적 치료를 고려하는 T4 병기에 비해, T3 병기에서의 치료 전략은 기능 보존과 생존율 사이의 균형을 맞추기 위한 활발한 논의의 대상이 되고 있다. 본 연구에서 후두전절제술과 후두보존치료 중 T3 병기에서 전체 생존율에 유의미한 이점을 보인 치료법은 확인되지 않았으며, 이는 기존 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 포함한 여러 연구들의 결과를 반영한다[1,4,7]. 최신 NCCN 치료 가이드라인 역시 T3 병기 환자에 대해 초치료로 후두전절제술과 후두보존치료를 동등한 치료 옵션으로 제시하고 있다[31]. 이 때문에 T3 병기에서는 후두보존치료가 생존율을 저해하지 않으면서도 기능 보존을 통한 삶의 질 향상에 기여할 수 있다는 점에서 적절한 환자 선별을 거쳐 고려될 수 있다. 이 과정에서 종양의 위치와 병리학적 특성, 환자의 전신 상태 및 선호도를 기반으로 맞춤형 치료 전략을 수립하는 것이 중요하며, 이는 국소 진행성 후두암 치료의 핵심적인 과제가 되고 있다.
종양의 원발부위에 따른 치료 선택에 대한 예로, Wushouer 등[11]은 상성문 기원 종양은 성문 기원 종양에 비해 더 높은 림프절 전이율 및 불량한 예후 경향을 보이기 때문에 수술적 치료 및 술후 보조치료를 적극적으로 고려할 필요를 제시하였다. 그러나 T3 병기에서 후두전절제술과 동시 항암-방사선 치료 후 삶의 질을 비교한 연구들에서 후두전절제술을 받은 환자들은 사회활동 저하, 통증 및 감각이상, 수면장애 등 삶의 질 저하 요소들이 유의미하게 높게 나타났다[32,34]. 후두전절제술시 음성기능 재활을 위해 기관식도천자를 통한 인공삽입물이 시도되고 있지만, 최근 연구는 77.4%의 높은 언어 재활 성공률에도 불구하고, 기관식도루의 감염과 타액누출, 인공삽입물의 변위 등 합병증 발생률 역시 44.3%로 상당한 것으로 보고하였다[1]. 이러한 삶의 질 저하는 환자들이 수술적 치료를 거부하게 하는 주된 요인이 되며, 특히 고령 환자들의 경우 동반 질환으로 인해 수술적 치료를 적용하기 어려운 경우가 자주 발생한다[10].
한편 후두보존치료가 야기하는 삶의 질 저하와 치료 실패 후 경과 악화 역시 간과할 수 없는 문제로 제시되어 왔다. 동시 항암-방사선치료시 방사선 조사에 의한 구강 점막염 및 타액선 기능 저하에 따른 구강건조증으로 구강식이 제한이 유의미하게 발생하며[32], 치료 후 연하곤란 개선율 역시 후두전절제술을 시행한 환자군에 비해 낮게 나타났다[1]. Ganly 등[35]은 동시 항암-방사선치료 실패 후 구제수술로서 후두전절제술을 시행할 경우 초치료로 후두전절제술을 시행하는 경우에 비해 창상치유 지연에 의한 국소 합병증과 인두피부루 발생률이 유의미하게 증가함을 보고하였다. 이러한 문제점들은 후두보존치료의 국소 재발률 측면에서의 위험성, 그리고 구제수술이 불가능할 경우 직접적인 생존율 감소로 이어지는 점과 함께 치료 전략 수립시 충분히 숙고가 필요한 요소들이라 할 수 있다.
본 연구의 한계점들로는, 체계적 문헌고찰에 포함된 연구들이 대부분 후향적 분석을 시행함에 따라 수술 및 비수술적 치료군 간 선택 편향(selection bias)이 있을 수 있는 점, 후두보존치료군 내에서 방사선치료 단독, 유도항암요법 후 방사선치료, 동시 항암-방사선치료를 개별적으로 분류하여 분석하지 못하였기 때문에 각각의 치료효과가 연구결과에 반영되지 못한 점을 들 수 있다. 또한, 문헌의 질 평가가 완료된 체계적 문헌고찰 논문을 선정한 뒤 최신성 보강을 위해 해당 문헌 이후에 수행된 연구들을 선정하는 연구방법론으로 인하여 일부 연구논문이 분석에서 누락되었다는 점도 한계로 작용할 수 있다. 아울러, 림프절 전이와 같은 종양의 치료성적에 중요한 영향을 미치는 임상 지표가 포함되지 않은 점 역시 연구 결과 해석에 영향을 미칠 가능성이 있다. 연구 결과의 한계로는 전체 생존율을 제외한 다른 지표에서 T3와 T4 병기 후두암 환자군 각각에서의 분석은 시행되지 못하였다는 점과, 유의미한 결과를 도출할 수 있었던 전체 생존율에 대해서도 메타분석에 포함된 연구들 중 비교대상 그룹의 환자수가 매우 작은 연구가 포함되고, 병의 진행 단계 및 생존율 평가 시점 등의 다양성과, 상호 연관성을 지닐 수 있는 임상 지표들로 인해 상당한 수준의 이질성이 나타났다는 점을 들 수 있다. 그럼에도 전체 생존율에서의 우수한 결과와 국소 재발률의 감소를 고려할 때, 국소 진행성 후두암의 근치적 치료로써, 특히 T4 병기에서 후두전절제술은 유의미한 생존율 향상에 도움이 될 수 있다는 결과를 도출할 수 있었다.
결론적으로, 후두기능의 보존은 질병의 근치적 치료와 생존율 향상이라는 목표를 저해하지 않는 선에서 신중히 고려되어야 한다. 이러한 측면에서, T4 병기에서는 후두전절제술이 일반적으로는 적합한 치료 방법으로 평가될 수 있는 반면, T3 병기에서는 후두전절제술과 후두보존치료 간 전체 생존율에서 유의미한 차이가 확인되지 않아, 환자의 개별적 특성을 기반으로 치료법을 선택할 여지가 있다. 또한, 환자별로 수술적 치료의 적합성과, 수술 후 삶의 질 저하에 대한 수용 정도가 각기 다르기 때문에, 병기뿐만 아니라 환자의 사회활동 정도, 연령, 동반 질환과 같은 다양한 요인을 종합적으로 고려하여 치료 방법을 선택하는 것이 중요하다. 따라서 국소 진행성 후두암의 치료에서 종양학적 결과와 삶의 질 간의 최적의 균형을 달성하기 위해, 개별 사례별로 환자와 종양의 특성을 모두 고려한 초기 치료전략이 신중히 수립되어야 할 것이다.
