교신저자：정필상, 330-715 충남 천안시 안서동 산16  단국대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
교신저자：전화：(041) 550-3974 · 전송：(041) 556-1090 · E-mail：pschung@dankook.ac.kr

서     론

   고분화성 갑상선 암은 갑상선의 악성 종양 중 약 70~80%에 해당한다.¹⁾ 최근 고분화성 갑상선 암의 유병률은 증가하는 추세인 반면에 사망률은 지난 15년에 걸쳐서 감소하고 있다. 이러한 변화는 갑상선 암에 대한 인식이 증가 하고, 이를 진단할 수 있는 영상의학적, 병리학적인 진단 기술이 발전하기 때문으로 생각된다.
   고분화성 갑상선 암은 전체적으로 그 예후가 매우 양호한 것과는 달리, 재발하는 경우 어떤 부위에 재발한다 하더라도 이 질환에 의한 사망률이 상당히 높고, 보고에 의하면 초기 치료 이후 15년 추적 관찰 결과 사망률이 36~50%에 이른다고 한다.²⁾ 갑상선 암의 재발은 주위 임파선의 재발, 이전 갑상선 절제술 부위 그리고 전이를 포함하여 많게는 30%까지 보고되고 있다. 
   고분화성 갑상선 암의 가장 효과적인 치료를 위해서는 재발 위험 인자들에 대한 고려가 필요하다. 그 이유는 재발한 고분화성 갑상선 암의 경우 그 예후가 재발하지 않은 경우에 비해 확연히 좋지 않아서 그 치료가 어렵고 수술적 치료 방법도 아직 논란의 여지가 있기 때문이다. 그리하여 본 연구에서는 이러한 고분화성 갑상선 암의 재발 위험 인자에 대한 분석을 하고자 하였다. 

대상 및 방법

   1999년 1월부터 2008년 1월까지 본원에서 고분화성 갑상선 암으로 진단 받고 수술적 치료를 시행 받은 후 지속적인 추적 관찰이 가능했던 366명의 환자들을 대상으로 후향적 의무기록 분석을 시행하였다. 이들의 추적 관찰 기간은 평균 40(8~118)개월이었으며, 이들의 의무 기록 중, 환자 정보(연령, 성별), 종양 정보(크기, 다병변, 임파선 전이, 피막 외 침범, 병기), 치료 정보(수술의 범위, 경부 곽청술 유무)들이 수집되었다. 
   총 366명 중에서 부분 갑상선 절제술을 시행한 경우는 23예(6%)였고, 전갑상선 절제술만 시행한 경우가 207예(57%)이며, 추가적으로 중심 경부 곽청술을 시행한 경우가 101예(28%)이고, 측경부 곽청술을 시행한 경우는 16예(4%)였다. 수술 후 방사선 동위원소 치료의 경우 301명(82%) 의 환자들이 시행받았다.
   수술 후 관해 판정을 받은 후 다시 종양이 발견된 환자는 총 366명 중 31명(8.5%)이었으며, 재발한 환자들의 인구학적 분석 및 재발의 특징(위치, 빈도, 재발로 인한 사망 여부)에 대한 분석이 이루어졌다. 그리고 각각의 재발과 관련이 있을 것으로 예측되었던 인자에 대한 분석이 이루어졌다. 45세를 기준으로 저연령과 고연령 환자들을 나누어 재발 빈도를 분석하였다. 크기의 경우에는 1 cm, 2 cm, 4 cm를 기준으로 재발 빈도의 차이를 보였고, 수술의 범위를 전갑상선 절제술과 아전 갑상선 절제술로 구분하였고, 추가적으로 측 경부 곽청술을 시행한 군을 분리하여 분석하였다. 갑상선 암의 병기는 TNM 병기를 기준으로 나누어 분석하였으며, 다른 인자(성별, 다병변, 피막 외 전이)들의 경우에도 그 인자의 유무에 따른 재발 빈도를 비교하였다. 마지막 질병 상태는 재발한 환자와 재발하지 않은 환자로 구분하여 기록하였고, 추적 관찰 기간은 초기 치료가 완료된 시점에서 본원에 마지막 방문한 시점까지로 정하여 개월 수로 계산하였다. 
   재발 인자의 치료 후 관해 판정을 받은 후 암이 발견되지 않은 개월 수를 비재발 생존 기간(recurrence free survival, RFS)으로 측정하여 생존 분석을 시행하였다. 이러한 자료들의 통계학적 분석으로 Kaplan-Meier 생존곡선을 구하였고 log-rank 검사로 통계적 유의성을 검사하였다. p<.05를 통계적으로 유의하게 보았다. Multivariate 분석은 Cox proportional hazard and Backward Wald 방법으로 시행하였다. 모든 통계는 SPSS v 12.0을 이용하였다.

결     과

재발한 환자들의 양상(Demography and recurrence pattern)
   모집된 366명의 환자 중 31명(8.5%)의 환자들이 재발이 의심되어 수술 치료 및 조직 검사를 시행하였고, 모두 조직 검사상 재발성 고분화성 갑상선 암으로 진단되었다. 재발은 관해 판정 후 평균 25.4(3~89)개월 이후에 발견되었다. 재발한 환자들은 남녀 비율이 1：5.25로 여자가 많았고, 나이는 평균 45.3(±16.6)세였으며 모두 갑상선 유두상암이었다. 재발하지 않은 환자들은 1：6.69로 역시 여자가 많았고, 나이는 평균 45.9(±12.8)세였으며 조직 검사에서 갑상선 유두상암이 316명, 여포상암이 19명이었다(Table 1).
   추적 관찰시 신체 검사에서 재발이 의심되는 경우 추가적인 검사를 시행하였고, 이중 재발을 진단한 방법으로는 초음파(n=26)가 가장 많았고, 그에 이어 혈청 갑상선 글로불린 수치(n=14), 전신 요오드 검사(n=7) 순서였다. 재발이 의심되는 경우 그 위치와 범위를 확인하기 위해 시행된 검사로는 초음파(n=12)가 가장 많았고, 이어 자기공명영상(n=11), 컴퓨터단층촬영(n=8)이 이용되었다. 재발은 경부 임파선에 65%로 많았고, 그 외에 갑상선 절제 부위에 35%가 발견되었다. 26명의 환자들은 경부곽청술을 시행하였으며, 6명은 단순 절제술로 치료하였다. 90%(n=30)의 환자들이 수술 후 방사선 동위 원소 치료를 하였고 이후 다시 재발한 환자는 6명 있었고 3회 재발한 환자도 1명이 있었다. 이중 한 명은 재발 이후 미분화성 갑상선 암으로 진행하여 사망하였다(Table 2).

재발 위험 인자：환자 요소(Fig. 1)
   45세 미만의 경우 총 167명 중 15명이 재발하였고, 45세 이상의 경우 총 199명 중 16명이 재발하여 45세 미만에서 재발 비율이 높았지만 통계적으로 유의하지는 않았다(p=0.73). 
   여성의 경우 총 317명 중 26명이 재발하였고, 남성의 경우 49명 중 5명이 재발하여 남성에서 재발률이 높았으나 역시 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.60).

재발 위험 인자：종양 요소(Fig. 2)
   종양의 크기를 1 cm 미만(n=139), 1 cm 이상~2 cm 미만(n=114), 2 cm 이상~4 cm 미만(n=96), 4 cm 이상(n=17)으로 분류하여 재발률을 분석하였을 때, 1 cm 미만에서는 재발률이 낮고, 4 cm 이상에서는 재발률이 높은 경향성을 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(p=0.20). 종양의 병기를 TNM 병기를 기준으로 분류하여 같은 방법으로 분석하였을 때, 병기가 증가함에 따라 재발률이 높은 경향성을 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(p=0.07). 피막 외 침범이 있는 경우 163명 중 20명이 재발하였고, 없는 경우 203명 중 11명이 재발하여 통계적으로 유의하게 재발률이 높았다(p<0.01). 다병변이 있는 경우 92명 중 10명이 재발하였고, 없는 경우 274명 중 21명이 재발 하여 다병변이 있는 경우 재발률이 높았으나, 통계적 유의성은 없었다(p=0.13). 수술 소견 및 수술 후 조직 검사에서 전경부 혹은 측경부의 임파선 전이가 있었던 경우 각각 98/23명 중 18/6명이 재발하였고, 없었던 경우 각각 268/344명 중 13/25명이 재발하여, 전경부 혹은 측경부의 임파선 전이가 있는 경우 통계적으로 유의하게 재발률이 높았다(p<0.01, p<0.01).

재발 위험 인자：치료 요소(Fig. 3)
   수술의 범위를 아전 갑상선 절제술(n=36), 갑상선 전절제술(n=315)을 각각 시행한 군과 추가로 측 경부곽청술 시행한 군(n=15)까지 포함하여 3개로 분류하여 분석한 결과 갑상선 전절제술을 시행한 군이 가장 재발률이 낮았으나 통계적 유의하지 않았다(p=0.11). 

다변이 분석(Multivariate analysis)(Table 3)
   일 변이 분석으로 확인하였던 모든 위험 인자들을 다시 다변이 분석을 이용하여 통계적 검정을 시행한 결과, 피막 외 전이(p=0.01), 전경부 임파선 전이(p=0.03), 측경부 임파선 전이(p=0.02)가 통계적으로 유의한 재발 위험 인자였다.

고     찰

   고분화성 갑상선 암 환자의 대부분은 치료 후 좋은 예후를 보인다. 대략 75% 이상의 환자들이 재발 없이 지낼 수 있다고 보고된다. 하지만 재발에 이어 환자가 본 질환으로 사망하는 경우는 10% 정도로 높게 보고된다.^3,4) 그러므로 재발을 예측할 수 있는 요인들, 나아가서는 예후를 예측하는 인자들에 대한 내용들은 항상 논쟁과 연구의 대상이 되어 왔다.
   Cushing 등은 고분화성 갑상선 암의 재발 위험 인자에 대한 분석이 필요한 정당한 이유로 3가지를 제시하였다.¹⁾ 첫 번째로, 환자에게 가장 적절한 치료 방법을 정할 때 이러한 재발에 대한 예후 인자를 알고 있는 것이 도움이 된다. 특히 광범위한 수술을 할 것인지 혹은 좀더 보수적인 수술이 필요한지에 대한 결정을 내리는 경우나, 더 나아가 방사선 동위 원소 치료 여부 혹은 그 양이나 횟수에 대한 결정을 할 때에도 기준이 될 수 있다. 두 번째로, 고분화성 갑상선 암의 경우 전향적(prospective)인 연구가 쉽지 않기 때문에 이 질환의 예후나 다른 임상적 특징에 대한 자료는 대부분 후향적(retrospective)인 연구에 많이 의존하게 된다. 이런 경우 여러 기관이나 혹은 기관 내에서도 서로 다른 질병 재발 결과를 서로 비교하여 분석할 수 있어 다양성을 추구할 수 있다. 마지막으로, 고분화성 갑상선 암의 재발 위험 인자들에 대해 숙지하고 있는 경우 수술 전에 환자의 예후에 대한 상담이나 설명을 할 때 더 정확하고 올바른 정보를 환자 혹은 환자 보호자에게 줄 수 있다.
   본 연구 결과, 흔히 중요한 예후 인자로 알려져 있어 저자들이 재발 위험 인자로 분석하였던 성별, 나이, 종양의 크기, 다병변, 수술의 범위는 유의한 차이를 보이지 않았다. 남성의 경우 갑상선 암에 이환되었을 때 예후가 좋지 않다는 사실은 잘 알려져 있으며 여러 갑상선 암 예후 판정 시스템에서 성별을 갑상선 암의 예후 인자로 계산하고 있다.⁵⁾ 또한 Ortiz 등도 성별이 재발과 더불어 질병의 예후와도 관련이 있다는 주장을 하고 있다.²⁾ 반면 재발에 있어서는 많은 문헌에서 성별의 경우 재발과 관련이 없는 경우가 많았으며,^1,5) 본 연구에서는 재발률이 남성에서 높았지만 통계적 유의성을 확인할 수 없었다. 환자의 초기 치료 당시의 나이와 재발의 관련성에 대해 혹자들은 일정 나이 보다 어리거나 혹은 나이가 많은 경우 재발의 위험이 높다 하였으나,^6,7,8) 대부분의 저자들의 경우 나이는 질병의 재발과는 관련이 적고 환자의 생존율과 관련이 높다는 것에 동의하고 있다.²⁾ 45세를 기준으로 고연령, 저연령을 비교한 본 연구에서는 고연령에서 예후가 나쁘다는 통설과는 달리 통계적으로 유의하지는 않았으나, 저연령에서 재발 빈도가 높은 것을 알 수 있었다. 종양의 크기와 다병변 여부의 종양 재발 위험 인자들에 대한 기존의 분석 역시 의견의 일치를 보이지 않는다.^1,2,5,9) 본 연구에서는 이 두 위험 인자의 재발 빈도 차이가 있는 도표를 확인하였으나, 통계적 유의성은 없었다. 수술적 치료 범위에 따른 재발의 차이를 분석한 결과 수술 범위가 더 광범위한 경우(경부곽청술을 시행한 경우)에 오히려 재발이 많았고 아전 갑상선 절제술을 시행한 경우 전갑상선 절제술을 시행한 경우보다 재발이 많았다. 이는 불완전한 수술적 제거나 진행된 경우 갑상선 암의 재발이 많아지는 것으로 생각된다. 
   고분화성 갑상선 암에서 갑상선의 피막 외부로 암의 노출이 있었던 경우와 갑상선 주위 경부 임파선으로 암이 전이가 된 경우는 다수의 과거 문헌에 거론되며 최근에도 여러 논문에 중요한 재발 인자로 인정되고 있다.^10,11,12,13) 본 연구에서도 이 두 가지 위험요인을 단변이 및 다변이 분석 모두에서 통계적 유의성을 보였다. 하지만 Toniato 등에 의하면 주위로 침습된 종양은 재발의 가능성이 높고 생존률도 유의하게 낮았지만, 임파선 전이의 경우 재발의 가능성은 높았지만, 생존율은 큰 차이를 보이지 않았다.⁵⁾ 그러므로 이 두 요인이 재발과 관련된 인자로 볼 수 있으나, 예후 인자로 인정하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.

결     론

   본 연구 결과 고분화성 갑상선 암의 재발 위험 인자로는 피막의 침범과, 경부임파선의 전이가 가장 중요하였다. 그러므로 상기 소견을 보이는 경우 환자의 치료를 계획하거나 추적 관찰시 유의하여야 하겠다.

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