교신저자：이병주, 602-739 부산광역시 서구 아미동 1가 10번지  부산대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   하인두암은 증상 발현이 늦어 조기 진단이 힘들고, 발견 당시에 경부, 식도 및 갑상선 등의 장기에 침범이 흔하고, 폐 등의 원격전이가 많고, 또한 후두, 인두 뿐만 아니라 식도의 절제에 의한 재건 등 수술의 위험성이 높은 질환으로 두경부 종양 중에서 가장 예후가 불량한 악성종양의 하나이다. 이러한 진행된 하인두암의 치료는 후두전적출술을 포함하는 광범위한 수술과 수술 후 방사선치료가 기본 치료로 인정되고 있다. 암의 병기와 발생 부위에 따라 다르지만 5년 생존율이 10~50%로 매우 저조하다.¹⁾²⁾
   하인두암을 비롯한 많은 두경부암의 치료에 있어 가장 많은 실패의 원인은 국소 재발 및 원격전이이다. 이러한 문제 해결에 도움을 주고자 선행항암화학요법이 두경부암에서 도입되었고, 효과가 있는 것으로 보고되었다.
   Jacobs 등³⁾은 절제 가능한 두경부암 3,4기 환자 30명을 대상으로 수술 또는 방사선치료를 하기 전에 cisplatin과 5-fluorouracil(5-FU)을 이용한 선행항암화학요법을 시행하여 12명에서 선행항암화학요법만으로 완전관해(complete remission)가 관찰되었고, 이 경우 방사선치료를 시행하여 2년 생존율이 70%, 무병생존율은 60%라고 보고하였다. 또 선행항암화학요법 후 방사선 치료가 후두 기능을 보전하면서 생존율은 차이가 없다면 이러한 치료가 새로운 치료 방법이 될 수 있다고 하였다. Wolf 등⁴⁾은 후두암을 대상으로 한 연구에서 cisplatin과 5-FU를 이용한 선행항암화학요법과 방사선치료를 한 경우가 수술 후 방사선치료를 시행한 경우와 비교하여 생존율에는 차이가 없었으나, 국소 재발 및 원격전이율은 선행항암화학용법과 방사선치료를 한 경우에서 의미 있게 낮았다고 보고하였다.
   이러한 선행항암화학요법 후 방사선치료가 수술 후 방사선치료를 하였을 때와 같은 생존율을 보인다면 기능을 보존하면서 원격전이의 가능성을 감소시킬 수 있고 수술의 위험성을 줄일 수 있는 치료가 더 적용할 가능성이 높아진다고 생각된다. 이에 저자들은 하인두암에서 선행항암화학요법과 방사선 치료를 병행한 결과와 수술 및 수술 후 방사선치료를 시행한 결과를 후향적으로 비교하여 선행항암화학요법과 방사선치료의 유용성 및 후두보존의 가능성에 대하여 알아보고자 본 연구를 시행하였다.

대상 및 방법

대  상
   1986년 3월부터 2000년 5월까지 부산대학교 이비인후과에서 하인두암으로 진단받은 64명을 대상으로 하였다. 선행항암화학용법 후 방사선치료를 시행받은 33명을 화학요법군으로 근치적 목적으로 수술 후 방사선 치료를 시행받은 31명을 수술군으로 분류하여 후향적으로 조사하였다. 선행항암화학요법, 근치적 수술 및 방사선 치료 중 어느 한가지라도 완전히 시행받지 않은 경우는 대상에서 제외하였다. 그리고 진단 당시 원격전이가 있는 경우는 대상에서 제외하였다. 환자 병기는 2002년 American Joint Committee on Cancer(AJCC) 병기분류체계에 따라 재분류하였다(Table 1).
   화학요법군은 남자 30명, 여자 3명으로 42세에서 82세까지의 연령분포(평균 63세)를 보였으며, 수술군은 남자 29명, 여자 2명으로 30세에서 76세까지의 연령분포(평균 58세)를 보였다(Table 1).
   선행항암화학요법은 cisplatin 100 mg/m²을 첫날에 투여하고 5-fluorouracil(5-FU) 1,000 mg/m²을 하루용량으로 둘째 날부터 5일간 투여하는 것을 한 주기로 하였다. 일주일에 걸쳐 이 과정을 시행하고 투여 종료 후 2주를 쉬고 다시 시행하는 식으로 총 세 주기를 시행하는 것을 원칙으로 하였다.
   각종 치료의 반응과 경과관찰은 수술과 방사선치료를 마친 시기와 선행항암화학요법이 끝난 시기와 방사선치료를 마친 시기 등의 단계마다 원발병소와 경부림프절에 대해 내시경과 이학적 검사를 실시하여 종양을 발견할 수 없는 경우를 완전관해, 종양의 크기가 50%이상 감소한 경우를 부분관해(partial remission), 크기 변화가 없거나 증가하였을 때를 무반응(stable disease)으로 평가하고, 국소재발, 원격전이, No evidence of disease(NED) 등으로 최종상태를 평가하였다. 선행항암화학요법을 시행 중 발생한 부작용은 Easter Cooperative Oncology Group(ECOG)의⁵⁾ 독성분류에 따라 등급을 분류하여 등급 3이상의 중증이상의 부작용 발생률을 구하였다.
   선행항암화학요법을 시행받은 환자의 원발병소와 경부에 투여되는 방사선요법의 총량은 65~70 Gy이었다. 수술을 먼저 시행받은 환자의 수술부위에는 평균 60 Gy의 방사선이 투여되었다.

통계학적 검증
   Kaplan-Meier Method를 이용하여 생존율을 구하였으며 화학요법군과 수술군의 생존율은 Log-Rank method (Mantel-Cox)로 비교하였다. 재발율, 원격전이율, 후두보존율에 대한 통계학적 검정은 X² 적합도 검정을 시행하였고 p<0.05를 유의한 것으로 하였다.

결     과

화학요법군과 수술군의 치료 성적
   화학요법군에서 선행항암화학요법만으로 완전관해를 보인 경우는 8예(24.2%), 부분관해 24예(72.7%), 무반응 1예(3.0%)이었다. 완전관해를 보인 8예는 방사선 치료를 시행 후에도 완전관해의 소견을 보였으나 경과관찰 중 3예에서 재발하였다. 부분관해를 보인 24예 중 방사선치료 후 완전관해를 보인 예는 18예였으나 이중 10예에서 재발하였다. 재발예 중 폐전이를 보여 폐엽절제술 후 재발소견을 보이지 않은 1예를 제외하고 3예에서는 국소재발의 소견을 보여 구제수술을 시행하였다. 구제수술을 받은 3예에서 수술 1년 후 2예에서 재발하여 사망하였다. 방사선치료 이후에도 부분관해를 보인 6예 중 2예에서는 원발부위는 완전관해를 보였으나 경부전이소견이 있어 경부곽청술을 시행하였고 1예에서는 3년 후 재발하였다. 선행항암화학요법에 의해 완전관해를 보이고 추가로 방사선치료를 받은 군에서는 8예 중 3예에서 재발하여 37.5%의 재발율을 보였지만 선행항암화학요법 후 부분관해를 보였다가 방사선치료 후 완전관해를 보인 군에서는 18예 중 10예에서 재발하여 55.6%의 재발율을 나타내었다(Fig. 1). 화학요법군에서 방사선치료를 마친 후 완전관해를 보인 26명에서 국소재발 10예, 경부재발 1예, 국소재발과 폐전이가 동반된 경우 1예, 폐전이 2예를 포함하여 14명이 재발하여 53.8%의 재발율을 보였다. 수술군에서는 9명에서 원격전이와 국소재발 5예, 경부재발 2예를 포함하여 모두 16예에서 재발하여 51.6%의 재발율을 나타내었다(Fig. 2). 화학요법군과 수술군의 재발율의 차이는 통계적인 유의성은 없었다(p>0.05).

화학요법군과 수술군의 생존율
   평균 생존 기간은 화학요법군에서는 평균은 25개월이었고, 수술군에서는 23개월이었다. 3년 생존율은 화학요법군에서 41.3%와 수술군에서 45.3%로 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(p>0.05)(Table 2, Fig. 3). 3년 무병생존율은 화학요법군에서 39.4%와 수술군에서 44.6%로 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(p>0.05)(Table 2).

화학요법군과 수술군의 원격전이율
   폐전이는 화학요법군에서 3예(9.0%), 수술군에서는 5예(16.1%)이었으며, 골전이는 수술군에서 4예(12.9%)이었다. 원격전이율은 화학요법군에서 9.0%, 수술군에서는 29.0%로 수술군이 높았다. 화학요법군과 수술군의 원격전이율은 통계적인 유의성은 없었다(p>0.05).

선행항암화학요법의 부작용
   화학요법군에서 ECOG 등급 3이상의 심한 선행항암화학요법의 부작용으로는 구내염 11예(33.3%), 백혈구감소증 6예(18.2%), 빈혈 4예(12%), 혈소판감소증 4예(12.1%), 오심과 구토 2예(6.1%)에서 발생하였고 전신쇠약과 연하곤란으로 1예(3.0%)에서 위루설치술(gastrostomy)을 시행하였다(Table 3).

수술의 합병증
   인두-피부 누공은 후두전절제만 시행한 11예 중 4예(36.4%), 대흉근피판 재건례에서 1예, 위장에 의한 재건(gastric pull-up) 1예, 대장에 의한 재건(colon transposition) 1예 총 7예에서 발생하였다. 연하장애는 후두전절제 만 시행한 11예 중 4예, 삼각흉근피판(deltopectoral myocutaneous flap) 재건례에서 1예, 위장에 의한 재건 2예 등 총 7예에서 발생하였다. 혈흉은 위장에 의한 재건례 중 2예에서 장폐색은 유리공장 재건술 1예에서 발생하였다(Table 4).

화학요법군과 수술군의 후두 보존율
   선행항암화학요법 후 방사선치료를 시행받은 33예 중 선행항암화학요법에 완전관해를 보인 5예, 방사선치료 후 완전관해를 보인 7예, 다른 원인으로 사망한 1예, 폐전이로 폐엽절제술 후 재발의 소견이 없는 1예, 방사선치료 후에도 원발병소는 관해가 되었으나 경부전이가 지속되어 경부곽청술만을 시행받은 1예 등 총 15명이 후두를 보존하였고 치료 후 재발로 치료를 하지 않은 15명과 구제수술을 시행받은 3명에서는 후두를 보존하지 못하였다. 후두 보존율은 45.5%이었다(Fig. 1).
   수술군에서는 상윤상인두후두부분절제술을 시행받은 1예에서는 후두발성을 보존하였으나 그 외의 예에서는 후두를 보존하지 못하였다. 화학요법군에서 수술군에 비해 후두보전율이 유의하게 높았다(p<0.05).

고     찰

   하인두암은 두경부암 중 예후가 불량한 악성종양의 하나이다. 이는 후두암의 경우와는 달리 초기에는 증상이 거의 나타나지 않아 조기진단이 어려울 뿐만 아니라, 초진시 이미 갑상선, 경부식도 및 경부 림프절에 전이된 예가 많고 폐, 간장, 골조직 등 타 장기로의 원격전이율이 높고, 고령의 환자가 많고 또한 여러 가지 합병증을 갖고 있기 때문에 수술 등 적극적인 치료를 시행할 수 없는 경우가 적지 않은 점 등 여러 요인이 관여한다.⁶⁾
   하인두암은 광범위한 수술 후 방사선치료의 병용요법이 주된 치료이다. 진행한 하인두암의 경우 후두, 하인두 뿐 아니라 경부식도를 포함하는 광범위한 절제가 필요하다. 이에 따른 부가적인 재건술이 필요하며 국소 감염, 누공, 폐렴 등의 합병증이 발생할 가능성이 높다. 수술 후 완치되었다하더라도 일생동안 외형상 결손과 기능 장애를 겪어야 한다. 그리고 하인두암에서 수술적 치료를 하여도 국소재발, 경부재발, 원격전이 등에 의해 실패하는 경우도 많다.⁷⁾
   두경부종양에서 국소제어율과 생존율을 높이고 장기를 보존하기 위한 시도로 선행항암화학요법이 시행되어 왔다. Head & Neck Contracts Program⁸⁾의 연구에 의하면 두경부종양에서 선행항암화학요법 후 수술군, 선행항암화학요법 후 수술과 수술 후 보조항암화학요법 시행군, 수술단독군의 생존율을 비교한 결과 3군간 유의한 차이는 발견할 수 없었으나 수술 후 원격장기로의 전이율은 수술 후 보조항암화학요법군에서 유의한 감소를 나타내었다고 보고하였다. Jacobs 등³⁾도 수술적 절제가 가능한 3,4기 두경부 암환자에서 선행항암화학요법에 완전관해를 보인 12명의 경우 방사선 치료를 시행하여 2년 생존율이 70%이었고 전형적인 수술과 방사선치료를 받은 군을 포함한 전체의 2년 생존율이 53%로 선행항암화학요법 후 방사선치료가 수술 후 방사선치료를 대체 할 수 있는 방법이라고 하였다. Pfister 등⁹⁾은 후두적출술이 필요할 정도로 진행한 후두암, 하인두암, 구인두암 환자 40명을 일차적으로 선행항암화학요법을 시행하여, 반응이 없는 3명은 수술과 수술 후 방사선치료로 치료하고, 반응이 있었던 37명은 방사선치료를 시행하여 5년 생존율 33%, 후두의 보존율 68%이라고 하였다. Wolf 등⁴⁾은 3,4기의 후두암 환자 332명을 대상으로 선행항암화학요법과 방사선치료를 시행한 군과 수술 후 방사선치료를 시행한 군을 비교한 연구에서 양군에서 2년 생존율이 68%로 유사하고 선행항암화학요법과 방사선치료를 시행한 군은 후두를 보존하였다고 하였다.
   지금까지 알려진 두경부 종양에 대한 선행항암화학요법의 역할은 종양 병변의 크기를 줄이거나 일부에서 완전관해를 보이고, 방사선치료에 대한 반응을 예측할 수 있으며, 후두의 기능을 상당기간 보존할 수 있고, 원격전이를 줄일 수 있다. 그러나 생존율을 증가시킨다는 보고는 거의 없었다.¹⁰⁾
   두경부 종양에서 선행항암화학요법과 방사선치료의 병용치료를 사용함으로써 수술과 비슷한 국소치유율과 기관보존(organ preservation)이 가능하다는 연구결과들이 보고되면서 하인두암에서도 근치수술 대신 선행항암화학요법과 방사선치료의 병용치료가 시도되었다. 그러나, 하인두암은 발생빈도가 적기 때문에 하인두암 환자만을 대상으로 하는 연구는 많지 않다. Kraus 등¹¹⁾은 후두전적출술이 필요한 하인두암환자 25명을 대상으로 하여 선행항암화학요법을 시행하고 부분관해 이상의 반응을 보이면 방사선치료를 하고 경과관찰 중 재발한 경우 후두전적출술을 구제수술로 시행하며, 반응이 없는 경우에는 후두전적출술과 술 후 방사선치료를 시행하여 2년 무병생존율은 32%, 후두보존은 32%이었다고 하였다. Shirinian 등¹²⁾은 진행된 하인두암 환자에서 선행항암화학요법과 근치적 방사선치료를 시행한지 4년 후 28%의 환자에서 후두보존이 가능하였다고 보고하였다. Beauvillani 등¹³⁾은 선행항암화학요법 후 수술 및 방사선 치료를 한 군과 선행항암화학요법 후 방사선치료를 한 군을 비교하여 5년 생존율이 선행항암화학요법과 수술, 방사선치료 병합군이 37%, 선행항암화학요법과 방사선치료의 병합군이 19%로 유의한 차이가 있었다고 하였다.
   Kim 등¹⁴⁾은 선행항암화학요법 후 방사선치료는 수술 후 방사선치료에 비해 생존율에서 의미있는 차이가 없으며, 환자의 43%에서 후두를 3년 이상 보존할 수 있었고 또한 원격전이를 줄일 가능성이 있다고 하였다. Woo 등¹⁵⁾은 근치적 방사선치료군, 술 후 방사선 치료군, 선행항암화학요법 후 방사선치료군의 5년 생존율이 각각 15%, 35%, 33%로 술 후 방사선치료군과 선행항암화학요법 후 방사선치료군의 생존율의 유의한 차이가 없으므로 진행된 하인두암의 치료는 기능보존이 가능한 선행항암화학요법 후 방사선치료가 권장된다고 하였다. 그러나, Choi 등¹⁶⁾은 39명의 하인두편평상피암환자를 대상으로 수술과 방사선치료를 병용한 경우에서 하인두암의 치료결과가 방사선치료 단독의 결과보다 우수하였으며 이는 수술 예가 많이 포함되었기 때문이라고 하였으며 성적이 향상된 근본적인 이유는 여러 유리피판을 비롯한 재건술의 발달로 인하여 광범위한 절제와 더불어 기능의 재건이 가능하였기 때문으로 추정하였다. 또한 후두를 보존하기 위한 선행항암화학용법과 방사선치료를 병합한 치료의 결과를 분석하면서 선행항암화학요법과 방사선치료의 병합요법은 30%내외의 성적을 보여 후두보존이 하인두암의 치료에 어떤 의의를 가지는지 의문을 제기하였다. 또한 Choi 등¹⁶⁾은 Kim 등¹⁴⁾의 연구결과에 선행항암화학요법과 방사선치료가 효과적이라는 주장이 가능하였던 것은 구제수술이 가능하였기 때문이라고 분석하였고, 일반적으로 하인두암의 재발례에서 구제수술의 성공률이 20%내외로 낮고 수술에 의해 구제를 받게 되더라고 3자 치료를 모두 시행하게 되므로 치료의 기간이 길어지고 비용이 많이 드는 단점을 지적하였다. 뿐 아니라 하인두암의 구제수술은 구제율이 낮은 것도 문제이지만 수술자체를 시도하기가 어렵다고 하였다. Kim 등¹⁴⁾은 암이 잔존하였던 18예 중 12예에서 더 이상 치료를 하지 못하였다. 저자들의 경우에도 암종이 잔존하는 상태에서 치료가 중단되는 경우는 15예(83.3%)이었다.
   저자들의 연구에서 화학요법군의 후두 보존율이 45.5%였으나, 수술군에서는 상윤상인두후두부분절제술이 가능하였던 1예(3.2%)를 제외하고는 후두를 보존할 수 없었다.
   선행항암화학요법 후 완전관해가 된 경우에는 방사선치료를 추가하였을 때 재발율이 37.5%로 선행항암화학요법 후 부분관해를 보인 경우에 비해 재발율이 낮았다. 이러한 결과는 부작용이 적으면서 선행항암화학요법에 의해 완전관해를 유도할 수 있다면 전반적인 치료율의 향상을 기대할 수도 있을 것으로 생각되며 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료되었다. 본 연구에서 3년 생존율에서는 화학요법군이나 수술군에서 통계학적 차이가 없었다. 이러한 결과는 Kim 등¹⁴⁾의 연구결과와 비슷하였다. 선행항암화학요법 후 방사선치료은 수술 후 방사선치료 한 경우와 비슷한 생존율을 보이며, 원격전이의 가능성이 적고, 또한 기능을 보전할 수 있어 하인두암의 좋은 치료법이라고 사료된다.

결     론

   저자들은 하인두암에서 선행항암화학요법과 방사선치료를 시행한 결과와 수술 후 방사선치료를 시행한 결과를 서로 비교하였을 때 생존율의 유의한 차이가 없었다. 선행항암화학요법의 부작용을 줄이면서 완전관해를 높일 수 있는 약제에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다. 장기의 보존과 수술의 부작용을 피할 수 있는 선행항암화학요법과 방사선치료가 하인두암의 치료로서 시행되는 수술 후 방사선치료의 대안으로 적용될 수 있을 것으로 사료된다.

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