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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1997;40(6): 914-921. |
| Clinical Analysis of Infectious Mononucleosis. |
| Jeong Seob Choi, Tae Hyun Kim, Ho Young Park, Sang Chul Lim |
| Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Nam Kwang Hospital, Kwangju, Korea. |
| 전염성 단핵구증에 대한 임상적 고찰 |
| 최정섭 · 김태현 · 박호영 · 임상철 |
| 남광병원 이비인후과 |
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| ABSTRACT |
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Infectious mononucleosis is most commonly caused by Epstein-Barr virus(EBV) and is a self-limited but occasionally life-threatening. Its peculiar characteristics are sore throat, cervical lymphadenopathy and hepatosplenomegaly. Recently, the age of primary EBV infection is becoming late in Korea due to socioeconomic development. So the authors retrospectively reviewed the cases of infectious mononucleosis. The results of clinical and laboratory findings suggest that infectious mononucleosis should be considered as a cause of pharyngotonsillitis and the assessment of viral capsid antigen(VCA) IgM is necessary for the diagnosis of this disease. |
| Keywords:
Infectious mononucleosisㆍVCA IgM |
서론
전염성 단핵구증은 주로 Epstein-Barr virus(EBV)에 의해 발생하는 바이러스성 질환으로서 그 임상증상으로는 발열, 두통, 경부 임파절종대, 때로는 간·비장종대 등이 있다. 외견상 세균성 인두편도염과 다를 바 없으나 항생제 및 보존적 치료의 병합요법으로 잘 낫지 않고 더불어 복부, 간·비장종대까지 보이는 환자를 발견한다. 이는 주로 EBV에 의한 전염성 단핵구성 편도염으로 생각되는데 이비인후과에서 간과하기 쉬운 진단으로서 우리나라의 사회·경제적 발달에 따라 점차 EBV의 초감염 연령이 늦어지고 있는 양상으로 젊은 청소년, 성인에서도 전형적인 임상증상이 나타나는 실정이므로 관심을 기울어야 하는 상황이다. 이에 저자들은 본 질환의 임상소견, 혈액소견과 더불어 특히 면역학적 혈청 검사소견을 토대로 세균성 및 다른 바이러스성 질환과의 비교분석을 위해 본 연구를 시행하였다.
대상 및 방법
본 연구는 1990년 9월부터 1996년 6월까지 상기간 동안 전남대학병원 소아과, 기독병원 소아과 및 본 병원 이비인후과에 전염성 단핵구증이 의심되어 입원한 환자 중, Epstein-Barr virus capsid(EBVC) 항원에 대한 IgM이 양성인 환자 중에서 간염 바이러스 표지자가 음성이고 또한 TORCH(toxoplasma, rubella virus, cytomegalovirus, herpes simplex virus) 항체 등이 음성이면서 rheumatoid factor가 음성인 환자 17명을 대상으로 연령 및 성별 분포, 다각적인 임상증상 및 이학적 소견, 혈액학적 검사소견을 비교 분석하였는데 혈액검사는 입원 당시의 초채혈을 중심으로 분석하였으며 세균성 인두편도선염과의 감별을 위해 혈액 및 인두 배양검사를 실시하였다.
결과
1. 연령 및 성별 분포
환자의 연령은 20개월에서 26세까지로 2∼4세가 24%, 5∼9세가 53%, 10∼19세가 18%로 주로 학동기의 아이들과 청소년기에서 많이 나타났으며 성별 차이는 큰 의의가 없었다.
2. 계절별 분포
전체 17례 중 가을에 8례로 가장 호발하였으며 여름 4례, 겨울 3례, 봄 2례의 순이었다.
3. 임상증상 및 이학적 소견
전체 17례 중 발열이 16례로 가장 많이 나타났으며, 그외 편도 비대, 전신 무기력감, 인두통, 경부 임파절종대, 간종대 등의 순으로 나타났다(Table 1).
4. 임상 검사소견
초혈 채취시 혈액검사상의 백혈구 수치는 대부분이 10,000∼15,000/mm3 사이의 백혈구 증가증의 소견을 보였으며 백혈구 내의 임파구 비율은 12례에서 51∼75%사이로 나타났으며 혈소판 수치는 감소된 경우도 있었으나 대부분 정상범위였다. 전염성 단핵구증의 진단에 도움이 되는 말초혈액 도말검사상의 비정형 임파구(atypical lymphocyte, virocyte) 비율은 14례에서 10% 이상의 소견을 보였으며 의의가 있는 20% 이상의 경우는 9례 였다(Table 2).
또한 12례에서 간종대 소견을 보이는 관계로 간기능 검사와의 상관관계에서도 serum aspartate aminotransferase(ALT)와 serum alanine aminotransferase(AST)치가 50 IU/L 이상 증가된 경우가 10례 이었다(Table 3).
특히 전염성 단핵구증의 진단에 가장 필요한 검사로 알려진 EBV 혈청항체와 이종항체(heterophil antibody)와의 비교분석에서는 17례 전례에서 viral capsid antigen(VCA) IgG와 VCA IgM에 양성을 나타냈으며 이종항체가 양성인 경우는 5례에서 관찰되었고 early antigen(EA)가 양성인 경우는 6례에서 관찰되었다. Epstein-Barr nuclear antigen(EBNA)가 양성인 경우는 없었으며 이는 입원당시 초채혈에 기인한 것으로 생각되었다(Table 4).
그리고 세균성과의 감별을 위한 혈액 세균배양검사에서는 전부 음성이었고 인두 배양검사는 1례에서 Gram 양성구균이 검출되었다.
5. 합병증
총 17례 중 1례에서 폐렴, 간부전, 뇌막염 등과 함께 의식소실 후 사망하였다.
고찰
말초혈액에서 비정형으로 나타나는 단핵임파구의 증식에서 유래된 전염성 단핵구증은 Pfeiffer에 의해 처음 선열(glandular fever)이라 기술되었으며 1920년 Spunt와 Evans가 전염성 단핵구증이라 칭하고 그에 대한 임상증상과 혈액학적 소견을 지적하였다. 그후 Evans, Niedermann 등이 단핵구증의 증상을 보인 환자의 혈청에서 EBV항원의 혈청학적 변화를 증명하여 EBV가 전염성 단핵구증의 원인 바이러스임을 증명하였다.9)
EBV에 의한 전염성 단핵구증 감염은 유치원, 탁아소에서 소아들 사이의 타액전파 및 청장년에서의 kiss 및 성접촉3)16), 드물게는 수혈, 골수이식 등에 의해서도 전염될 수 있다.
전염성 단핵구증의 잠복기는 사춘기 청소년에서는 4∼7주 정도인 반면 소아에서는 더 짧으며 호발계절은 주로 초가을이며 성별에 따라 발생빈도의 차이는 없는데 본 연구에서도 주로 가을에 발생하였고 성별 차이는 없었다. 어느 연령에서나 발생 가능하나 소아기나 청장년층에서 호발하여 2세 이하에서는 무증상으로 지나가는 경우가 많으며 전형적인 증상은 소아보다는 사춘기나 청소년층에서 나타나고 40세 이상에서는 이미 EBV에 면역되어 거의 나타나지 않는다.3)16)
EBV 감염의 초감염 연령은 지역, 사회 경제적 여건에 따라 다르며 후진국이나 개발도상국에서는 낮은 연령에서 나타나는데 이는 신생아때 모체로부터 전해 받은 항체가 소실된 후 발생하기 때문이며 대개 3∼6세 사이에서 100% EBV 항체양성을 보이는데 이 시기에는 대부분 무증상 및 상기도감염, 드물게 전염성 단핵구증 증상을 보이는 반면 선진국에서는 초감염이 늦게 나타나 10∼30세 사이에 많이 발생하여 이 중 1/3∼1/2에서 전염성 단핵구증의 임상증상을 보인다.10)17) 국내에서도 홍 등15)의 보고에 의하면 EBV 초감염 연령은 5세에서 100% 항체가 증명되었는데 그후 경제적 성장에 따라 오 등(1994)1)의 보고에 의거 점차 10세 이후에 100% 항체가 양성을 나타내어 초감염 연령이 높아지고 있는 양상을 알 수 있다.
본 연구에서도 17례중 4례가 10세 이상이었다. Niedermann 등17)은 미국에서는 전염성 단핵구증환자의 50∼75%가 대학생이라고 보고하였다. 또한 미국에서는 최근 매년 성인 1000명당 1명꼴의 유병율을 보이고 있다.3)
전염성 단핵구증과 세균과의 관계에서 전염성 단핵구증과 연관된 인두편도염은 Fusobacterium nucleata, Prevotella intermedia가 중요한 병원체라는 보고가 있으며 Stenfer에 의하면 구개편도를 덮은 삼출백태의 형광현미경 및 세균 배양검사상 β-용혈성 연쇄상구균이 검출되는 것은 B임파구 증식과 함께 2차적으로 세균의 편도표면 접착을 용이하게 하기 때문이라고 보고한 바 있다.21)
전염성 단핵구증의 발병은 점진적으로 시작되며 인후통이 가장 흔한 증상이며 발열도 80%이상에서 나타나 때로 6∼8주까지 지속되기도 한다. 기타 권태감, 식욕부진, 전신무력증, 두통, 오심, 복통, 근육통 등의 전구증상이 1∼2주 지속할 수 있는데 환자들은 증상이 심해진 후 개인병원을 들러 종합병원을 찾는 경향을 보인다. 저자들의 17례에서는 발열이 대부분(94%) 나타났으며 인후통도 76%에서 나타났다. 이학적 검사상 구개편도는 커지고 붉고 흰 막 및 삼출액에 의해 둘러싸이는 양상이고 연구개와 경구개 사이에서 점막진(enanthem) 및 점상출혈을 보이기도 한다. 경부촉진상 80∼90% 이상에서 무통의 임파절종대를 보이는데 주로 전후경부 임파절에서 만져지고, 그 외 악하, 액와, 서혜부 임파절종대를 보일 수도 있다. 아주 드물게 측기관지 임파절이나 종격동 임파절의 종창으로 기침 및 호흡폐쇄 증상이 나타날 수 있다.
저자들의 보고에서도 70∼80% 이상에서 편도비대 및 임파절종대를 보였다. 다음으로 관찰할 수 있는 것은 상복부에서 비장종대가 50%, 간종대는 10%에서 나타난다고 하며 황달이 나타나는 경우는 드물다.3)7) 본 연구에서도 70%에서 간종대, 47%에서 비장종대가 촉진되었으며 황달이 나타난 경우는 1례도 없었다. 임파절종대 및 간·비장종대는 2∼4주 사이에 많이 나타나며 연령이 어릴수록 출현빈도가 낮다.22) 그외 안주위 부종이 흔하게 관찰되며 피부발진은 15% 이하에서 발생한다.3) 특히 ampicillin 투여시 80%에서 점상구진성 반점을 볼 수 있는데 이런 현상은 EBV에 감염되어 활성화된 B임프구가 ampicillin에 대한 특이항체를 생성하여 면역복합체를 형성함으로써 혈관염을 일으켜 피부발진을 유발하는 것으로 알려져 있다.
본 연구에서는 피부발진이 4례, 안주위 부종이 2례에서 관찰되었다. 상기의 임상증상 및 이학적 소견은 발생자의 나이에 따라 매우 다르게 나타나는데 초감염 연령이 어릴수록 임상증상이 없거나 경미하여 모르고 지나가며 또한 상기도감염, 인두편도염, 지속되는 발열만 나타난다고 하며 간·비종대, ampicillin 투여 후의 점상구진성 반점 등이 어른보다 적게 발생한다고 한다.10)
그러나 1985년에 Sumaya에 따르면 4세 미만에서 성인에 비해 피부발진, 백혈구감소증, 복통, 간·비종대가 더 심하며 잘 자라지 않거나 중이염, 재발성 인두편두염 등이 급성 전염성 단핵구증과 관계가 있다고 하였다.22)23)
전염성 단핵구증의 혈액학적 소견은 말초혈액검사상 임파구수의 증가 및 비정형 임파구(atypical lymphocyte, virocyte) 증가의 특징적인 소견을 나타낸다. 90% 이상의 경우에서 백혈구가 10,000∼20,000/mm3이며 이중 60% 이상에서 절대 임파구증가증을 보인다. 또한 혈액 도말검사상 전염성 단핵구증의 특징적인 비정형 임파구를 20∼40%에서 볼 수 있다고 한다. 비정형 임파구는 형태학적으로 정상보다 크며(지름 10∼20μm), 액포성 세포질과 길쭉하고 함입된(elongated, indented) 핵에 굵은 핵염색질이 나타나는데 이러한 비정형 임파구는 후천성 cytomegalovirus(CMV) 감염, toxoplasmosis, 바이러스 간염, 홍역, 볼거리, 풍진, 결핵, mycoplasma 감염, 장질부사 및 약물반응에서도 나타날 수 있으나 비교적 EBV 감염에서 많이 나타난다. 건강인에서도 12%에서 순환 단핵세포가 비정형 임파구의 형태를 보이기 때문에 이것이 전염성 단핵구증의 진단에 특이적인 것은 아니다3)(Fig. 1). 그 외의 혈액상의 소견은 혈소판 수가 대개 정상이나 감소를 보이는 경우도 있으며 드물게 자가용혈성 빈혈을 보이기도 하여 백혈병과의 감별이 필요하다.
본 연구에서는 10,000/mm3이상의 백혈구 수치가 77% 이상에서 나타났고 임파구 비율은 50% 이상이 14례(82%), 비정형 임파구 비율이 20% 이상인 경우는 9례였으며 혈소판치는 15례에서 정상범위를 보였고 감소증과 증가된 경우도 1례씩 있었다. 혈액상의 또다른 검사는 증상 및 이학적 검사상 복통 및 간종대의 소견이 있는 경우 간기능 수치를 알아 보아야 하는데 ALT/AST치의 증가는 비교적 흔하나 황달은 드물다고 한다. Sumaya와 Ench는 4세 미만의 환아에서 52.4%, 연장아에서 77.8%에서 혈청 ALT의 증가를 보였다고 하였으며 600U/dl 이상으로 AST 및 ALT가 증가되는 경우는 드물었으나 최대 2,200U/dl까지 AST가 증가된 경우도 있었다고 한다. 또한 대부분의 환자에서 3주 이내에 AST와 ALT가 정상으로 돌아왔다고 하였다.22) 본 연구에서는 전체적으로 10례에서 간기능 수치가 일과성 증가를 보였으며 황달이 나타난 경우는 없었다.
말초혈액상 전염성 단핵구증으로 생각할 수 있는 검사로 이종항체(Heterophil Antibody)검사법이 있는데 여기에는 rapid slide test, PBD(Paul-Bunnel-Davidsonn)-sheep test, PBD-horse test가 있으며 임상적으로는 rapid slide test법이 간단하고 빨라서 많이 이용되나 4세 이하 소아에서는 민감도와 특이도가 떨어진다. PBD-horse test는 성인에서 민감도가 90% 이상으로 높고 위음성율이 10% 이하이나 아직 임상적 이용이 어렵다. 이종항체 반응은 발병 1주 말에 나타나 2∼3주에 최고로 도달 후 임상증상이 소실되면 서서히 떨어져 수개월간 양성을 보인다.
그러므로 음성인 경우에 3∼4주 간격으로 다시 시행, 확인해 볼 필요가 있으며 특히 4세 이하에서는 잘 나타나지 않을 수도 있다. 즉, 성인에서는 위양성율이 10∼20%인데 반해 4세 미만에서 위음성율이 높은 것으로 알려져 있다.8)11)23) 이종항체 역가는 전염성 단핵증에서 1：56이거나 그 이상이면 진단상 의미가 있으며 정상인에서도 드물게 나타날 수 있다. 본 연구에서는 이종항체 역가가 양성으로 나타난 경우가 5례였다. 그러므로 임상적으로 전형적인 증상을 보이지만 이종항체 역가가 음성으로 나온 경우 다른 검사 즉 EBV 혈청항체 검사법이 필요하다.
EBV 감염에 대한 전염성 단핵구증의 혈청검사법은 간접 면역형광법이나 ELISA법을 통해 EBV-VCA IgG, EBV-VCA IgM, EA, EBNA에 대한 항체를 각각 측정하여 급성기의 감염, 과거 감염 및 미래의 가능성 등을 생각할 수 있다. 전염성 단핵구증의 급성기에 모든 경우에서 VCA IgG, VCA IgM 양성을 보이며 또한 많은 경우에서 EA IgG 양성을 보인다.3) EBV-VCA IgM은 대략 2주째에 최고치에 도달하여 4주∼3개월까지 나타날 수도 있다. 그러나 rheumatoid factor가 양성인 경우 VCA IgM에 대한 위양성 반응을 보이는 경우가 있어서 혈액채취시 반드시 RA factor치를 같이 관찰해야 한다.14) EBV-VCA IgG는 급성기에 나타나 또한 2주째에 최고치에 도달한 후 수개월간 약간 감소하며 일생동안 안정적으로 유지된다. EA 항체는 감염 초기에 나타나 3∼6개월사이에 소실되는데 여기에는 EA-D와 EA-R형이 있다. EA-D형은 비인두암에서 주로 높게 나타나고 EA-R형은 전염성 단핵구증의 회복기나 Burkitt 임파종에서 가끔 일시적으로 나타난다. 또한 EA 항체는 면역결핍환자에서 EBV 감염 및 EBV 재발 경우에서 발견될 수 있다. EBNA는 가장 늦게 나타나는데 초감염후 3∼4개월에 서서히 나타나 평생 지속한다3)(Fig 2). Sumaya23) 등은 EBV 초감염의 진단기준으로서 다음과 같은 4가지 항목을 제시하였다. 1) EBV-VCA IgM이 초기에 검출되고, 그 후 감소하는 소견을 보인 경우, 2) EBV-VCA IgG치가 4배 이상 증가한 경우, 3) EBV EA에 대한 항체를 보인 경우, 4) EBV-VCA IgG가 초기에 존재하면서 동시에 EBNA에 대한 항체가 초기에 음성이다가 늦게 출현한 경우, 이 중 하나의 조건을 만족시키면 초감염으로 판단하였다.
상기의 여러 EBV 항체들에 대해 종합해 보면 초감염시 급성기에 EBV-VCA IgM, EBV-VCA IgG 항체 양성이며 이어서 EA 항체가 양성을 보이게 되고 EBNA는 음성으로 나온다. EBNA외에 다른 항체는 양성인데 EA 항체가 음성이면 최근의 감염을 의미하며 EA 양성은 최소 과거 수주 동안의 감염을 생각할 수 있다. 또한 다른 항체들은 양성인데 EBNA가 음성인 경우도 최근의 감염을 의미하고 EBNA 양성은 과거 3∼4개월 이상 이전에 나타난 감염을 생각할 수 있다. 반면에 EBNA 양성이면서 EA 항체 양성인 경우는 재활성 감염을 의미하며 과거 감염이 있었던 경우는 EBV IgG, EBNA 양성으로 비교적 일정한 항체가를 유지한다.3)
상기의 이종항체와 여러 EBV 혈청항체들을 종합하면 Table 5로 요약된다. 그러나 개인적인 항체반응 및 여러 실험방법 등이 광범위하고 항체가의 해석이 때때로 어려운 점이 많다보니 결국은 급성기의 EBV 감염의 진단 확인에는 VCA IgM의 검출이 가장 유용하고 특징적인 검사로 생각된다.
전염성 단핵구증과 감별질환으로는 CMV 감염, 후천성 toxoplasmosis, adenovirus 감염, 전염성 간염, 연쇄상구균에 의한 세균성 인후염, 디프테리아, Kawasaki병, 급성백혈병 등이 있다.
CMV 감염은 CMV 혈청양성반응과 이종항체음성 및 15% 이하의 비정형임파구, 원인을 알 수 없는 발열 등으로 감별하고 성인에서 주로 나타나며 인두통, 삼출성 편도염, 경부 임파선종대는 대개 심하지 않다고 한다.3)12) 전염성 간염은 인후증상이 현저하지 않으며 비정형 임파구가 초기에 나타나는 것으로 구별되며, 연쇄상구균에 의한 편도염은 전염성 단핵구증 환자의 인두 배양검사 5%에서 연쇄상구균이 발견되는 점으로 보아 구별이 힘들지만 간·비장종대가 흔하지 않으며 대부분 항생제 치료시 48∼72시간 안에 증상 호전이 된다. 편도절편의 형태학적 비교로는 세균성의 경우 편도내 소포(follicle)에 약간의 비후를 보이나 전염성 단핵구증에서는 편도구조의 심한 변형(distortion) 및 소포수의 감소와 혼합세포의 증식을 보인다. 그리고 면역글로블린을 생성하는 세포들이 세균성 편도선염의 경우 망상상피(reticular epithelium)에서 발견되나 전염성 단핵구증에서는 소포사이(interfollicular area)에서 높게 나타난다고 한다.3)20) Toxoplasmosis와는 Toxoplasma 항체가, 발열, 임파선염, 15% 미만의 비정형 임파구의 출현 등으로 감별이 된다. 감별해야 할 가장 심각한 경우로 백혈구감소증, 중등도의 혈소판감소증 및 용혈성 빈혈이 있으며 골수검사 및 정밀 혈액검사로 백혈병과 구별해야 한다.3)7)
마지막으로 장기이식후 면역억제재를 투여받은 환자에서 EBV와 연관된 림프증식병과도 감별을 필요로 한다.7)19)
전염성 단핵구증의 치료로는 특별한 치료는 없으며 먼저 안정 및 수액, 약물요법으로 증상에 대한 보존적 치료를 한다. 특히 심한 편도비대나 기관주위 임파절종대에 의한 호흡장애, 비장출혈, 용혈성 빈혈, 혈소판감소증이 있으면 corticosteroid를 사용할 수 있으나 신중을 요한다. 상기도 폐쇄가 심한 경우 기관삽관을 하거나 응급 편도절제술이 요구되기도 한다. 인두 세균배양검사상 2차적으로 β-용혈성 연쇄상 구균이 증명되면 항생제를 사용하나 ampicillin의 사용은 피하며 증상이 장기간 지속되거나 일반 항생제에 내성이 생긴 경우에 metronidazole을 병합하면 회복이 빨라진다는 보고가 있다.4)6)13) 비장종대가 심하면 운동을 삼가하며 혈소판감소증이 있으면서 발열이 있는 경우 aspirin은 피한다. 최근에 항바이러스 제재인 acyclovir가 사용되고 있는데 이 약제는 EBV DNA polymerase를 차단하여 EBV 증식을 억제하고 주관적 증상호전을 보이나 약을 끊으면 다시 증가하여 결과적으로 치료에는 별 효과가 없다는 보고가 있다.2)3)5)
전염성 단핵구증의 임상경과 및 예후는 대부분의 환자에서 수일 내지 2∼4주 사이에 점차 회복하는 양호한 경과를 보이며 수개월 동안에 피로가 계속될 수 있으나 만성피로 증후군과 EBV에 대한 명확한 보고는 현재 확실하지 않다. 재발은 드물지만 만성 및 재활성 감염을 보이는 경우도 있으며 신경학적 및 기타 합병증으로 사망하기도 한다. Penman16)의 보고에 의하면 EBV 감염 사망자 20명의 사인 분석 결과 비장파열, 2차 감염, 간기능부전, 심근염의 순서로 나타났으며 본 연구 1례에서 간기능부전, 폐렴, 뇌막염 등으로 인한 혼수상태, 범 혈구감소증으로 사망하였다.
저자들은 1990년 9월부터 1996년 6월까지 전남대학병원 소아과 및 광주기독병원 소아과 또한 남광병원 이비인후과에서 전염성 단핵구증 환자로 진단된 17례를 대상으로 임상적 고찰을 시행하였다. 전염성 단핵구증은 편도비대 및 삼출, 인후통, 경부 임파절종대 등으로 이비인후과 영역에서 접하게 되나 간과 또는 오진의 소지가 있는 바 관심을 기울여야 할 분야이며 이의 진단시에는 VCA-IgM을 비롯한 면역 혈청학적 검사가 필요하다고 사료된다.
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