교신저자：김한수, 158-710 서울 양천구 목6동 911-1  이화여자대학교 의학전문대학원 이비인후과학교실
교신저자：전화：(02) 2650-2686 · 전송：(02) 2648-5604 · E-mail：sevent@ewha.ac.kr

서     론

   2002년 한국중앙암등록 통계 결과에 따르면 한국 여성의 암발생 빈도에서 갑상선암은 9.5%로 4위를 차지하였다.¹⁾ 이는 조기 진단적 활동들로 인해 진단률이 증가했기 때문으로 보고 있는데,^2,3) 촉지되는 갑상선 종물 중 암으로 진단되는 경우가 약 10% 정도에 불과하며⁴⁾ 촉지되지 않는 무증상의 갑상선 결절의 대부분도 양성 질환인 경우가 많은 것으로 알려져 있다.^5,6) 따라서 갑상선 결절이 발견되었을 경우 적절한 치료방법을 결정하고 불필요한 수술을 줄이기 위해 민감도가 높은 검사법의 필요가 증가하게 되었다. 현재 초음파가 특이도와 민감도가 높은 유용한 검사로 갑상선 결절의 일차 영상검사로 가장 널리 사용되고 있으며,⁷⁾ 컴퓨터단층촬영 또한 주변 해부학 구조에 대한 많은 정보를 제공하여 널리 사용되고 있으나 각 검사마다 장단점이 있어 서로 보완 관계에 있다고 볼 수 있다.
   최근 비침습적이면서 전신 촬영이 가능한 ¹⁸F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography(¹⁸F-FDG PET)는 한 번의 촬영으로 원발암, 임파선 전이 및 원격전이 유무를 평가할 수 있는 장점이 있어 여러 암종의 술전 평가에서 많이 쓰이고 있으며 갑상선 질환에서의 유용성 여부에 대해서도 관심이 높아지고 있다. PET 촬영 시 표지 물질로 널리 이용되고 있는 ¹⁸F-FDG는 당의 유사체로서 당과 경쟁적으로 세포 내에 유입되게 되는데⁸⁾ 이때 당과 ¹⁸F-FDG의 세포 내 유입은 당수송체(glucose transporter：Glut)를 통해 이루어지게 된다. Glut는 Glut-1, Glut-2, Glut-3, Glut-4, Glut-5, 그리고 Glut-7이라고 명명된 6종류의 아형이 발견되었고 신체의 각 부위, 조직 별로 발현되는 종류와 정도가 다르다.⁹⁾ 암 조직에서는 당의 이용률이 증가한 것과 관련하여 특정 Glut의 발현이 증가되어 있을 것이라는 가정하에 여러 연구들이 시행되고 있다. 현재까지는 Glut의 아형 중 Glut-1이 인간의 대장암, 췌장암, 폐의 비소세포암종 등 여러 암세포에서 전반적으로 발현이 증가하는 것으로 밝혀져 있다.^10,11,12,13) 최근 들어 진단률이 증가한 갑상선 종물에 대해서도 PET 촬영을 통해 원발부위 병변을 확인할 뿐 아니라, 세침흡인 검사로 진단이 모호한 경우 PET 영상의 SUV 측정값으로 악성의 가능성을 평가할 수 있는지, 원격전이 유무를 확인하여 술전 경부 절제술과 추가 치료를 계획하는 데 도움을 줄 수 있는지 및 연구목적의 PET의 유용성에 대해 많은 관심과 논란이 제기되고 있다. 특히 한국인의 갑상선암 중 가장 흔한 유두상 암종에서의 Glut-1의 발현 및 이와 관련된 ¹⁸F-FDG 섭취에 대한 연구는 부족한 실정이다. 그러므로 본 연구에서는 한국인에게 흔한 갑상선 유두상 암에서 Glut-1의 발현 정도를 측정 후 ¹⁸F-FDG PET 촬영 결과와의 연관성을 분석하여 상관 관계가 있는지 살펴보고 그 진단적 유용성을 평가해 보고자 하였다.

대상 및 방법 

대  상 
   2005년 8월부터 2006년 10월까지 갑상선 유두상암으로 진단받고 수술을 시행 받은 환자 30명을 대상으로 환자 동의하에 전향적 연구를 시행하였다. 이들은 모두 처음 갑상선 암종을 진단받은 환자들로 갑상선 수술을 받은 과거력이 있거나 다른 질환 등으로 인해 두경부에 방사선 조사 기왕력이 있는 경우는 제외하였다. 
   30명 중 당뇨병을 진단받은 사람은 아무도 없었으며 여자가 25명, 남자가 5명이었고 평균 연령은 47.5세(26~71세)였다. 건강진단 도중 시행한 초음파 검사에서 우연히 갑상선 종물이 발견된 경우가 가장 많았다. 외관상 만져지는 종물을 주소로 이비인후과에 바로 내원하였거나 2차 기관 혹은 본원 내분비내과를 거쳐 혈액검사, 갑상선 스캔 등을 시행 후 갑상선의 악성 종양이 의심되어 이비인후과에 의뢰된 경우들로 내원 경로는 다양하였다. 30명은 모두 술전 초음파를 시행하였고 세침흡인검사에서 갑상선 유두상 암종으로 진단 받았다. 그리고 경부 전산화단층촬영을 시행하였다(Table 1). 

검체 채취 
   모든 수술은 동일한 1명의 이비인후과 전문의가 집도하였으며 26명에서 전절제술을 시행하였고 3명은 병변 부위의 일측성 엽절제술, 1명은 아전절제술을 시행하였다. 전절제술을 시행하지 않은 4명은 저위험군에 속하는 환자군으로 본인 동의하에 전절제술을 시행하지 않았다. 수술 도중 임파선 전이가 의심되어 중심 경부 절제술을 포함한 선택적 경부 절제술을 시행한 환자는 5명이었다. 

¹⁸F-FDG PET 촬영과 분석 
   30명의 환자 중 19명에서 술 전에 ¹⁸F-FDG PET를 시행하였다. 촬영 기기는 해상도가 4 mm인 Philips allergo PET(Philips Ltd., Eindhoven, Netherlands)를 이용하였다. PET 촬영 대상자들은 검사를 시행하기 전 8시간 동안 금식을 한 후 몸무게, 혈당을 측정하였고 혈당이 80~120 mg/dl일 때 검사를 시행하였다. 검사 방법으로는 먼저 0.14 mCi/kg의 ¹⁸F-FDG를 정맥투여하였고 1시간이 경과한 후 40분간 바로 누운 자세에서 전신 촬영을 하였다. PET영상은 1명의 핵의학과 전문의가 전산화단층촬영의 결과와 연계하여 판독하였다. ¹⁸F-FDG 섭취를 반정량적으로 분석하기 위한 프로그램은 Syntegra software(Philips Ltd., Eindhoven, Netherlands)를 이용하여 흡수가 증가한 관심영역(regions of interests：ROI)을 지정 후 표준화섭취계수(standardized uptake value：SUV)의 최대값을 측정하였다. 

암종의 크기 측정 및 면역조직화학염색(Immunohistochemistry)
   병리학 전문의 1인이 갑상선 유두상 암종의 검체를 잘라서 단면적을 측정하였으며 가장 길게 측정된 단면의 지름 및 그에 수직인 선의 길이를 구하여 곱한 값을 최대 단면적으로 하였다. 병변이 양쪽인 경우는 크기가 가장 큰 한 병변만을 택하여 면역조직화학염색을 시행하였다. 전이성 임파선에 대한 분석은 경부 절제술을 시행한 표본수가 적어 시행하지 않았다. 총 30개의 암종에서 통상적인 10% 포르말린 고정과 파라핀 포매를 거친 후 조직을 7 μm의 두께로 얇게 잘라 슬라이드에 올린 후 37℃에서 24시간, 60℃에서 20분간 거치하였다. 자일렌에 5분간 탈 파라핀 과정을 3회 반복 시행한 후 순차적으로 낮은 농도의 알코올에 처리하고 증류수로 함수시켰다. 내인성 과산화효소를 불활성시키기 위해 3% 과산화수소수를 사용하여 20분간 처리한 후, pH 6의 구연산염 완충용액(citrate-based antigen retrieval solution, Dako, Glostrup, Denmark)에 슬라이드를 넣고 전자레인지 오븐에 5분간 2회 거치시켜 항원성을 회복하였다. Rabbit polyclonal Glut-1 antibody(Abcam, Cambridge Science Park, Cambridge, UK)를 1：50으로 희석하여 실온에서 30분간 반응시켰으며 이후의 과정은 자동화된 염색 기기(Bond Polymer detection system, Vision Biosystem, Mount Waverly, Australia)를 사용하여 진행하였다. 기계를 통한 염색과정에서는 먼저 Bond Polymer(Vision Biosystem, Mount Waverly, Australia)를 Glut-1 antibody에 접합시킨 후 diaminobenzidine(DAB)를 이용하여 발색하였고 hematoxylin으로 대조 염색하였다. 

Glut-1의 발현율 평가 
   병리학 전문의 1인이 면역조직화학염색이 완료된 갑상선 유두상암종의 슬라이드를 광학 현미경 시야에서 관찰하였으며 반정량적으로 평가하였다. 환자의 SUV 수치 등의 정보는 일체 제공되지 않았다. 우선 100배 시야에서 Glut-1의 발현 여부를 살펴 본 후 400배 시야에서 암세포의 Glut-1 발현율과 발현강도를 구하였다. 그리고 암세포와 떨어진 정상 조직에서의 Glut-1의 발현율도 구하였다. 이 때 발현강도(expression intensity)는 음성, +1, +2, +3, +4의 5-scale 점수체계를 사용하였다. 적혈구와 동일한 강도를 보이는 경우가 +4, 전혀 발색되지 않은 경우가 음성으로 하였으며 염색되지 않은 주변 정상 조직과 비교하여 세포질 혹은 세포막에 갈색을 인지할 정도의 발색이 있는 경우 +1, 세포막 또는 세포질에 갈색의 과립들이 관찰 가능하면 +2, 발색이 확연히 관찰되나 적혈구보다는 낮은 경우를 +3으로 하였다(Fig. 1). 그러나 한 슬라이드 내에서도 Glut-1의 발현이 세포마다 균일하지 않고 여러 강도로 관찰되었기 때문에 다수의 암세포에서 보이는 강도를 주된 발현 강도로 정하였고 그 강도에 해당하는 세포가 암종에서 차지하는 비율을 발현율(expression rate)로 하였다. 또한 발현 강도와 발현율을 연관시켜 Glut-1의 발현 정도를 반정량적으로 비교하기 위해 기존에 보고된 연구방법을 참고로 하여⁴⁾ 발현율과 발현 강도를 곱한 총 발현 점수(total expression score)를 구하였다. 각 평가는 한 슬라이드에서 10개의 시야를 선택하여 점수를 매겼으며 총 3번 반복 시행되었다. 

통계 분석 
   종양의 크기, SUV, 암세포에서 Glut-1의 발현율, 발현 강도, 그리고 총 발현점수, 정상 세포에서 Glut-1의 발현율을 평균값±표준편차로 나타내었다. 각 측정치의 비교 분석을 위한 통계프로그램은 SPSS version 11.0(SPSS Inc. Chicago, IL)를 이용하였고 SUV와 종양 크기, 발현율, 발현점수 사이의 상관관계를 Spearman's rho 분석을 이용하여 구하였다. 유의 수준은 95%로 하였다. 

결     과

종양세포에서의 Glut-1 발현
   총 30개 중 29개(96.7%)에서 Glut-1의 발현이 관찰되었으며 나머지 1개(3.3%)에서는 관찰되지 않았다. 30개의 암조직에서의 발현율은 평균 67.42±22.89%였으며 정상 세포에서의 발현율은 16.5±14.5%로 암조직에서 높게 나타났다(Table 1). 암조직의 발현 강도는 1.86±0.7, 총 발현 점수의 평균값은 131.8±71로 나타났다.

SUV와 종양 크기, 발현율, 총 발현 점수 간의 상관 관계 분석
   PET 촬영을 시행한 19명의 환자에서 병리학적으로 21개의 암종이 존재하였으나 이 중 17개의 암종만이 PET상에서 양성으로 나타났다(Fig. 2). PET 음성군의 크기 평균은 0.43±0.45 cm²이었으며 PET 양성군의 SUV의 평균은 6.75±4.8, 크기의 평균은 3.37±2.94 cm²이었고, Glut-1의 발현율은 평균 71.25±20.6%, 발현 강도는 평균 1.94±0.57, 총 발현 점수는 평균 134.68±51.4로 측정되었다(Table 2). 상관관계를 보면 SUV와 종양의 크기, 발현율, 총 발현 점수 사이에 통계적으로 유의한 상관관계가 있었다(Fig. 3). 그러나 암종의 크기와 발현율 및 총 발현 점수 사이에 유의한 상관관계는 없었다.

고     찰

   ¹⁸F-FDG PET는 한 번에 전신 촬영이 가능하며 표지자로 사용되는 ¹⁸F-FDG가 암세포와 같이 대사가 증가한 세포에 섭취되므로 종양의 원발 병변과 전이성 병변을 발견할 수 있고 비침습적이라는 장점이 있어 비싼 가격에도 불구하고 이용률이 증가하고 있는 검사법이다. 표지자로 사용되는 ¹⁸F-FDG는 당과 경쟁적으로 섭취되므로 PET 영상에서 ¹⁸F-FDG 섭취를 반영하는 SUV값은 검사 시 피검자 혈당치의 영향을 받아 혈당이 높아지게 되면 세포의 ¹⁸F-FDG 섭취가 줄어 영상이 선명하지 않게 나온다.⁸⁾ 그리고 ¹⁸F-FDG는 지방세포에는 거의 흡수되지 않아 SUV값은 탈지방체중(lean body weight)를 고려해서 보정한 SUL(standard uptake value correlated for lean body mass)을 사용해야 한다는 주장도 있으나¹⁴⁾ 이에 대해 공통된 동의는 아직 이루어져 있지 않다.⁸⁾ 본 연구에서는 PET를 시행한 전체 환자군의 BMI 평균은 26.64±3.26 kg/m²이며 고도 비만에 속하는 환자가 없어 체중에 따른 SUV 보정은 시행하지 않았다. ¹⁸F-FDG PET 촬영 후 측정되는 SUV는 비정상 조직의 ¹⁸F-FDG의 섭취를 반정량적으로 나타내기 위하여 고안된 방법으로 ¹⁸F-FDG 투여 시 전체에 균일하게 분포한다는 원칙에 바탕을 두고 주위 조직과 비교한 상대적인 비로 절대값이 아니며 환자와 환자간의 비교를 가능케 한다. 정상 조직은 ¹⁸F-FDG 분포가 동일하므로 SUV값이 거의 1에 가까워지나 암종과 같은 비정상 조직이 있을 경우, 주위 조직과는 다르게 섭취가 증가하므로 ROI를 지정하여 정상 조직에 대한 상대적 섭취 증가율을 구하게 된다.⁸⁾ 이는 악성 종양과 양성 종양의 감별에 이용되기도 하며 종양의 치료 후 반응 평가, 종양의 예후 평가에 있어서도 의미를 갖는다고 알려져 있어^15,16,17) PET는 그 이용의 범위가 점차 넓어지고 있다. 그러나 PET는 CT나 MRI에 비해 해부학적 구조를 상세하게 보여주지 못하며 당 대사가 높은 조직을 반영하므로 촬영 시 정상적으로 당 대사가 원활한 뇌, 편도조직, 침샘과 같은 장기 및 염증성 조직에서 표지 물질의 흡수가 증가되어 나타날 수 있고 표지 물질이 배설되는 신장, 방광 등에서도 흡수가 높게 나타나 장기간의 변별력이 낮은 단점이 있다.^8,18) 그래서 PET 촬영 시 악성 종양의 ¹⁸F-FDG 섭취를 증가 시키고 양성 조직과의 감별진단에서 진단적 민감도에 영향을 미치는 요소들을 알아내기 위해 다양한 관점에서 연구가 진행되고 있는데, 암세포의 당대사 증가와 관련한 Glut-1의 발현, 헥소키나제의 활동성 증가, 암세포의 증식 속도, 대식세포의 분포정도, 암종의 크기 등이 ¹⁸F-FDG 섭취와 상관관계가 있는지에 대해 연구들이 진행되고 있다.^19,20)
   본 연구에서는 갑상선 유두상 암종에서 Glut-1의 발현 정도를 평가하고 이것이 SUV값과 상관 관계가 있는지 조사하였고 다른 변수로서 암종의 크기가 SUV값 및 Glut-1의 발현 정도와 상관 관계가 있는지 알아보고자 하였다. 30개의 갑상선 유두상암종 중 96.7%인 29개에서 Glut-1이 발현되었으며 암조직에서 Glut-1 발현율은 평균 67.42±22.89%로 정상 세포의 발현율 16.5±14.5%보다 높아 기존의 연구와 동일한 결과를 보였다. 
   19명 환자에게서 확인된 21개의 암종에서 PET 촬영 시 81%가 양성의 결과를 보여 진단 민감도가 높지 않았다. Glut-1의 발현율 및 발현율에 발현강도를 곱한 총 발현점수와 SUV 사이에 통계적으로 유의한 양의 상관관계가 나타났으며 이로 보아 Glut-1의 발현 여부 및 정도가 SUV에 영향을 주는 요인 중의 하나라고 생각할 수 있다.
   본 연구는 발현율과 발현 강도를 별도의 변수로 놓고 각각 SUV와 상관 관계를 분석했던 기존의 연구 결과들과 달리 발현 강도와 발현율을 곱한 총 발현점수를 이용함으로써 발현 정도를 종합적으로 평가하고자 하였으며 SUV와의 상관관계 분석에서 총 발현점수와 발현율이 유사한 결과를 보여 앞으로의 연구에서도 Glut-1 발현 정도 평가에 유용한 지표로 쓰일 수 있을 것이라 생각한다. Glut-1의 발현 외에도 암종의 크기와 SUV값이 통계적으로 유의한 상관관계를 보여 암종의 크기 역시 ¹⁸F-FDG 섭취에 영향을 주는 또 다른 요소로 작용함을 알 수 있었다. 이와 관련하여 Glut-1의 발현은 높으나 ¹⁸F-FDG 섭취를 보이지 않은 위음성군에서 병변의 평균 크기는 0.43±0.45 cm²로 양성 결과군의 평균크기인 3.37±2.94 cm²과 큰 차이가 있어 암종의 크기를 위음성의 원인으로 생각할 수 있었다. 그러나 비교군의 수가 적어 통계적인 유의성을 판단할 수 없었다. 또한 암종의 크기와 Glut-1 발현 정도가 서로 관련 있는지를 평가하기 위하여 암종의 크기와 Glut-1의 발현율, 암종의 크기와 Glut-1의 총 발현점수 간의 상관관계를 각각 구한 결과 모두 통계학적으로 유의하지 않았다. 이는 폐의 비소세포암종에서 Glut-1의 발현율이 높을수록 당대사가 높아져 암종의 증식속도가 빨라지고 크기가 커지게 되므로 Glut-1의 발현과 암종의 크기가 상관 관계가 있다는 기존의 연구 결과와 차이를 보이는데, 폐의 비소세포암종도 조직학적 종류에 따라 상관 정도에 차이가 있으므로⁴⁾ 본 연구에서도 암종의 크기와 Glut-1 발현 정도간에 통계적으로 유의한 상관 관계가 없는 것은 조직학적 차이에 그 원인이 있을 수 있으며 한편으로는 암종의 크기가 커짐에 따라 Glut-1외에 ¹⁸F-FDG 섭취에 영향을 주는 다른 요소의 존재 가능성을 생각해 볼 수 있다. 

결     론

   본 연구 결과, 갑상선의 유두상암종에서는 정상 조직과 비교하여 다른 암종에서 보고된 것과 마찬가지로 Glut-1의 발현이 증가되어 있었다. 그리고 발현율 및 발현 강도와 관련한 총 발현점수가 SUV값과 상관 관계를 보임으로써 갑상선 유두상암종이 의심되는 경우 술전 평가에서 ¹⁸F-FDG PET 촬영은 진단적 가치를 갖는다는 것을 알 수 있었다. 그러나 본 연구의 결과 종물의 크기 역시 PET 결과와 관련이 있으므로 ¹⁸F-FDG PET에서 양성을 나타낼 수 있는 종물 크기의 cut off value에 대해서는 앞으로 더 많은 대상군의 연구가 필요하다. 또한 갑상선 유두상 암종의 술전 평가 도구로써 PET이 더욱 유용성을 갖기 위해서 경부 임파선 전이에 대해서도 동일한 진단적 의의를 갖는가에 관한 추가적 연구가 필요할 것으로 생각된다.

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