교신저자：송시연, 705-717 대구광역시 남구 대명동 317-1  영남대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
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서     론

   의학적 진단 및 치료 기술의 발달과 평균 수명의 연장으로 암의 발생 빈도가 증가하고, 이로 인해 중복암의 발견율도 높아지고 있다. 원발성 중복암은 Billroth¹⁾에 의해 처음으로 정의되었으며, Warren과 Gates²⁾ 이후 수정된 정의가 일반적으로 인정된다. 중복암의 정의는 첫째, 각 종양은 병리조직학적으로 악성으로 증명되고, 둘째, 서로 분리되어 있는 별개의 부위에서 발생하여야 하며, 셋째, 전이의 가능성은 배제되어야 한다.
   중복암은 발생 위치에 따라 상이한 별개의 조직군과 구강, 인두, 후두, 식도, 기관-기관지 부분 등의 다중심성 부위의 조직 군으로 분류한다.³⁾ 또한 중복암이 이들 두경부 장기에 발생할 경우 그 조직학적 특성은 대부분이 편평상피세포암으로 나타난다.⁴⁾
   중복암은 진단 시기에 따라 6개월 이내에 진단된 경우를 동기성 중복암(Synchronous Double Primary Malignancy, SDPM)이라 하고, 6개월 이후에 진단된 경우를 이기성 중복암(Metachronous Double Primary Malignancy, MDPM)이라 하며, 학자에 따라 중복암이 동시 또는 1개월 이내에 발견된 경우 동시성 중복암(simultaneous double primary malignancy)이라고 하여 세 군으로 분류하기도 한다.⁵⁾
   저자들은 두경부에 발생한 중복암의 발생 빈도와 발생 위치, 병리 조직학적 특성, 예후, 및 이차 원발암 발생에 영향을 미치는 위험 인자에 대해 조사하여 두경부에 발생한 중복암의 임상적 특성을 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

   1985년 8월부터 2005년 7월까지 본원 이비인후-두경부외과에서 병리 조직학적으로 두경부암으로 진단 및 치료를 받은 984명의 환자 중 중복암으로 진단된 환자 70명의 연령, 성별, 중복암의 발생 위치와 병리 조직학적 소견, 병기, 예후 및 위험 인자에 대한 후향적 의무기록 분석을 시행하였다.
   중복암의 진단은 Warren과 Gates²⁾ 이후 수정된 정의를 사용하였으며 동일 부위에 다시 생긴 암종인 경우는 재발로 간주하여 대상에서 제외하였고, 전이성 암종으로 진단된 경우에도 대상에서 제외하였다. 또한 동시성 중복암 중 인접거리가 2 cm 이내인 경우 skipped area가 있는 병변으로 간주하고 역시 대상에서 제외하였다. 
   원발암 진단 당시 병기 설정 및 전이암, 중복암을 확인하기 위해 후두경 검사, 식도조영술, 경부 및 간담도 초음파 및 골스캔 검사를 시행하였고, 위내시경 검사나 기관지내시경 검사의 경우 두경부의 검사가 불충분하거나 원발암에 대한 검사가 더 필요한 경우에 시행하였다. 
   환자 병기는 2002년 American Joint Committee on Cancer(AJCC) 병기분류체계에 따라 재분류하였다.
   흡연과 음주량에 대하여 의무 기록 분석 후 흡연량은 갑년수(Pack-Years：갑수/Day×년수)로 환산하여 계산하였으며, 음주량의 경우 소주를 기준으로 하여 일당 음주 병수로 계산하였다. 
   상호 관련성은 SPSS(for Windows, Release Ver 11.50)를 이용하여 Pearson Chi-Square test로 유의성(유의수준 95%)을 검증하였고, Kaplan-Meier method를 이용하여 누적 생존율을 구하였다.

결     과

환자의 연령 및 성별
   중복암으로 진단된 총 70예 중 2중복암이 66예, 3중복암이 4예였다. 일차 원발암의 발생 연령은 3~76세였다(평균 57세). 3세에 중복암으로 진단된 환자의 경우 급성 골수성 백혈병과 악하선의 점액표피양암종으로 진단된 경우이며 이를 제외하면 대부분 50대 이상의 고연령층에서 중복암으로 진단되었다. 성별로는 전체 984예의 두경부암 환자 중 남자 757예, 여자 227예였으며, 중복암의 발생은 남자 67예(6.8%), 여자 3예(0.3%)로 남자에서 통계학적으로 유의성 있게 높았다(p<0.01)(Table 1). 

중복암의 진단 시기
   일차 원발암과 이차 원발암의 진단 시기에 따라 동시에 발견된 경우 16예(22.9%)를 포함하여 6개월 이내에 진단된 경우가 25예였고(SDPM, 35%), 6개월 이후에 진단된 경우는 45예였다(MDPM, 65%)(Table 2). 
   중복암이 동시에 발생하지 않았을 때 이차 원발암의 발생 평균 기간은 약 3.79년이었다.

두경부 중복암의 발생부위
   두경부암 환자 중 중복암 발생 빈도는 7.11%로 두경부암이 일차 원발암인 경우는 55예, 두경부암이 이차 원발암인 경우는 25예였고, 일차와 이차 원발암이 모두 두경부암인 경우가 10예로 나타났다. 두경부 중복암은 구강, 구인두, 하인두, 후두 부위에서 일차 원발암의 발생 빈도가 높은 것으로 나타났으며, 이차 원발암의 경우에도 이 부위에서 빈도가 높은 것으로 나타났다. 이 중 발생율이 가장 높은 부위는 하인두였다(일차 원발암 13.13%, 이차 원발암 4.04%)(Table 3).

병리 조직학적 진단
   병리 조직학적 소견상 두경부에서는 편평상피세포암(squamous cell carcinoma)(SDPM 83.6%, MDPM 68%, Total 78.8%)이 가장 많았으며 이외 선양낭성암종(adenoid cystic carcinoma), 유두암(papillary carcinoma), 기저세포암(basal cell carcinoma) 등이었다(Table 4).

임상적 병기에 따른 두경부 중복암의 발생 빈도
   임상적 병기 분류에 따른 발생 빈도는 T 병기와 N 병기 분류상에는 각각 낮은 병기에서 중복암이 발생 빈도가 높으나 이를 종합한 전체 임상 병기에서는 높은 병기에서 중복암의 발생빈도가 높은 것으로 나타났으나 통계학적 의의는 없었다(p>0.05)(Table 5).

두경부 이외 중복암의 발생 부위
   두경부가 일차 원발암일 때 이차 원발암이 같은 두경부에 생긴 경우가 10예(18.2%)였으며 그 외의 발생 부위는 식도(32.7%), 위(18.2%), 폐(18.2%)의 순이었다(Table 6). 두경부가 이차 원발암일 때 일차 원발암의 발생 부위는 같은 두경부가 10예(40.0%)로 가장 많았고, 두경부 이외의 부위로는 위(16.0%), 대장(16.0%), 식도(8.0%)의 순이었다(Table 7).

일차 원발암의 진단 후 생존율
   일차 원발암의 진단 후 생존율은 동기성 중복암(SDPM)인 경우 평균 수명이 11.1개월로 예후가 나쁘고, 이기성 중복암(MDPM)인 경우 3년 생존율이 62.9%, 5년 생존율이 40%, 평균 수명이 67.9개월로 동기성 중복암에 비해서 비교적 예후가 좋았으나 통계학적 의의는 없었다(p>0.05)(Table 8). 

흡연 및 음주와 방사선 치료 유무 
   위험 인자로는 의무기록 분석상 확인 가능했던 흡연과 음주에 관하여 조사를 하였으며, 중복암 환자의 흡연과 음주가 빈도 및 양이 아주 높은 것으로 나타났다(Table 9).
   두경부 일차 원발암 55예 중 32예에서 방사선 치료를 시행한 것으로 나타났으며, 이 중 12예는 동시 또는 6개월 이내에 중복암이 발견된 경우였으며, 20예에서 6개월 이후에 진단된 경우였다.
   두경부 이차 원발암 중 방사선 치료를 한 경우는 25예 중 9예였으며, 이중 일차 원발암이 두경부였던 10예에서 방사선치료를 시행한 경우는 5예(동시 발견으로 동시 치료를 시행한 경우 3예 포함)였다.

고     찰

   원발성 중복암은 1889년 Billroth¹⁾에 의해 처음으로 정의되었고, 1932년에 발표된 Warren과 Gates²⁾의 수정된 정의가 일반적으로 인정된다. 또한 1977년 Moertel⁶⁾은 중복암의 진단에 다중심(multicentric) 중복암, 다른 조직 또는 장기의 중복암, 앞선 두 가지의 조합으로 세 가지 항목을 추가하였다. 다중심 암은 같은 조직 또는 장기에 생긴 둘 또는 그 이상의 원발암과 연속된 장기의 같은 조직에 생긴 다발암, 양측의 쌍을 이룬 장기에 생긴 다발암을 포함한다. 이러한 분류 기준에 따르면 특히 두경부에 생긴 다중심 암도 원발성 중복암에 포함되게 된다. 그러나 두경부에 발생하는 암종은 대부분이 편평상피세포암종으로 단순 전이성 암종과의 감별 진단이 중요하다.⁴⁾
   중복암의 발생 빈도는 국내에서는 아직 보고된 연구가 없으며 일본의 경우 4.8~8.1%, 서양의 경우 11.5~13.8%의 발생율을 보고하고 있다.^{3,4,7,8,9,10)} 본 연구에서는 7.11%의 발생율로 일본의 발생 빈도와 유사한 결과를 보였으며 이러한 차이는 동서양의 식습관과 생활 환경에 따른 것으로 생각된다.
   중복암의 발생 연령은 다른 암종에서와 마찬가지로 14개월의 소아에서부터 93세까지 어떤 연령층에서나 발생할 수 있으며,^5,6,11) 호발 평균 연령은 52~67이다.^2,4) 본 연구에서 중복암의 발생 연령은 3~76세까지로 넓은 연령 분포를 보였고 호발 평균 연령은 57세였다. 앞으로 보다 발전된 검사 및 증례 분석과 술 후 생존율 향상 등으로 인해 중복암의 발생은 점차 증가할 것으로 예측된다.
   중복암의 성별 분포는 일반적으로 두경부암이 남성에서 호발한다는 것을 고려하더라도 남자에서 중복암 발생율이 월등히 높았다(67예, 95.7%, p<0.01). 
   중복암이 동시에 발생하지 않았을 때 이차 원발암의 발생 평균 기간은 약 3.75년으로 보고하고 있으며,⁵⁾ 본 연구에서는 3.79년으로 다른 연구와 비슷하게 나타났다. 중복암의 수는 2중복암이 가장 많아 80% 이상을 보이며, 3중복암 이상, 6중복암까지의 보고도 있다.⁴⁾ 본 연구에서는 2중복암이 66예, 3중복암이 4예 있었으며 그 이상의 중복암은 없었다. 임상적 병기에 따른 중복암의 발생 빈도는 T 병기와 N 병기가 각각 T1, N0일 때 가장 많이 발생하였다. 이는 조기암일수록 생존 기간이 길어 중복암에 걸릴 확률이 높고 이차 원발암이 발생하기까지의 기간은 진행된 암보다 길 것으로 생각하였으나, 그 기간과 I, II, III, IV 병기들 각각의 경우에 관한 통계학적 상관관계는 없었다(p>0.05).
   중복암의 호발 부위는 호흡소화기에 호발하는 것으로 알려져 있으며,^4,5) 본 연구에서도 식도, 위, 폐, 대장 등의 순으로 호흡소화기가 주된 호발 부위였다. 따라서 원발암의 진단 당시 정규적인 후두경 검사 외에 위내시경 검사와 기관지내시경검사를 포함한 범내시경 검사가 중복암의 조기 발견과 조기 치료에 더욱 유용하다.^5,12)
   원발성 중복암의 발생에 관해 Peller¹³⁾는 일차 원발암 발생 후의 암에 대한 면역성의 획득으로 이차 원발암의 발생빈도가 낮아진다고 주장하였으나, Warren과 Gates,²⁾ Moertel⁶⁾은 암에 대한 감수성의 증가로 이차 원발암이 잘 발생할 수 있다고 하였다. 한편 Watson¹⁴⁾은 일차 원발암이 이차 원발암 발생에 아무런 영향을 미치지 않는다는 견해를 보이고 있다. 이상으로 볼 때 이차 원발암의 발생 빈도는 일차 원발암의 발생 빈도와 동일하거나 높을 것으로 추정되므로 일차 원발암의 치료 후에도 적극적인 추적 조사가 필요할 것으로 생각된다. Cohn과 Peppard¹⁵⁾는 적극적인 이차 원발암의 추적 진단 방법으로 첫째, 첫 3년간 매 3개월, 이후 연간 1회 흉부 단순촬영 시행, 둘째, 첫 3년간 매 6개월, 이후 연간 1회 바륨조영술 시행, 셋째, 첫 3년간 매년 직접 후두경 및 식도내시경 검사를 시행할 것을 제안하였다.
   위험 인자는 흡연, 음주, 만성 점막 염증과 발암을 유발하는 국소 요인들이 있다. 이 국소 요인들로는 불결한 구강과 치아 위생, 발암 물질이 용해된 타액이 고이게 되는 혀와 구강저의 해부학적 요인, 방사선 치료, 면역 체계 이상, 유전적 요인, 영양학적 요인 등이 있다.^16,17,18,19) 그러나 방사선 치료에 대해서는 이차 원발암의 발생 위험 요인이라는 보고와 오히려 발생율을 감소시킨다는 상반된 보고가 있다.¹⁵⁾ 본 연구에서도 중복암 환자의 높은 흡연량과 음주량으로 주요 위험인자로 예측할 수 있었으나, 방사선 치료는 일차와 이차 원발암이 모두 두경부에 발생한 10예 중 동시 발견되어 치료한 3예를 제외하면 7예 중 2예에서만 방사선 치료를 시행한 것으로 나타나 위험인자로 예측하기에는 좀 더 많은 증례를 통한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
   결론적으로 중복암 환자에서 생존율을 증가시키기 위해서는 두경부암 환자에서 일차 원발암 진단 또는 치료 후의 원발성 중복암의 발생에 대한 인식과 적극적인 추적 조사가 필요할 것으로 생각된다.

결     론

   두경부암 환자에서 중복암의 발생율이 높으며 또한 진단 후 생존율도 낮아 두경부암 환자에서 중복암을 조기 진단하기 위해 흉부 단순 촬영과 후두경 검사와 더불어 위식도 및 기관지내시경 검사 등과 같은 호흡소화기계에 대한 정기적 검사가 필요할 것으로 생각된다.

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